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WHO 技术报告992公布保存时间研究等指南及识林近期更新
出自识林
WHO 技术报告992公布保存时间研究等指南及识林近期更新
2015-06-25 WHO,ICH,PDA等
WHO TRS 992公布保存时间研究等指南
附件4《保存时间研究一般性指南》
WHO于今年3月已经公布了保存时间研究指南的草案修订2，现在在992号技术报告里作为附件4公布的是最终版本
GMP法规要求原料、包材、中间产品、待包装和包装完成的产品均需要在适当条件下贮存。这也包括对中间产品和待包装产品在进一步处理前的最长保存时间的确定
该时间的定义应基于科学数据进行论证。本指南目的是反映保存时间研究中可能重要的方面
定义待包装产品 和中间产品
范围是固体制剂生产，可适用于液体和半固体剂型，明确排除原料药，未提及无菌剂型。
数据收集可以在研发、放大 、验证 批，也可在偏差 调查中获得。无论如何，必须在产品的验证期间进行确认。【不再使用回顾性验证的表述】
修订2中指出通常在产品上市前确定；但是已上市产品的保存时间可能会基于回顾时的风险确定
包装或者是生产包装或者模拟生产包装；如果顶部空间在包装中起作用，保存时间研究用样品的贮存包装也应保留最大可能的顶部空间
使用统计分析方法来发现趋势和确立限度
该指南以包衣片作为例子，以图示建议工序和研究时间点
要检验的批次应根据风险来确定。通常只需一批，否则需根据风险确定检验的批次。
举例在哪些时间可以对中间产品进行取样 和检验 。【研究的时间点，不再像修订2中直接列出保存时间】
修订2中包括片剂生产过程中不同阶段产品的最长保存时间实例，比如制粒后2-30天。这与要求通过研究确定保存时间有点矛盾。还提到了累计保存时间可以是90天，无需进一步数据要求。如果累计保存时间超过了90天，额外要求最后层积上药不超过30天，也无需进一步论证累计时间。
原来草案中包括的“综合保存时间”的提法---即不同中间体的保存时间彼此间的影响---未出现在最终指南中。【指“最大可能方法”和“最差条件方法”】
修订2中提到的“最大可能方法”而非“最差条件方法”或者两种方法的结合，有点模糊不清。
何为WHO 技术报告（TRS）
The WHO Technical Report Series makes available the findings of various international groups of experts that provide WHO with the latest scientific and technical advice on a broad range of medical and public health subjects. Members of such expert groups serve without remuneration in their personal capacities rather than as representatives of governments or other bodies; their views do not necessarily reflect the decisions or the stated policy of WHO.
附件3《良好生产管理规范-验证，附录7：非无菌工艺验证指南》
非无菌工艺验证是继空调系统验证、水系统验证、清洁验证、分析方法验证等附录之后发布的第七个附录。
共12页，将工艺验证与质量风险管理原理结合起来，该方法也在ICH指南和欧盟GMP指南附录15中有描述
原则上，可以有不同的工艺验证 方法，现在的关注点是在整个生命周期 内的基于风险的验证方法
这一生命周期方法综合了产品和工艺研发、验证以及受控进行的生产过程
推荐使用过程分析技术（PAT），包括in-line, on-line and at-line的检查
整体分为7部分：背景和范围、术语表、开始、工艺设计、工艺确认、持续工艺确认、变更管理。
附件5《对时间、温度敏感药品的贮存和运输指南》（TRS Annex 9 2011）的16个技术补充文件
比指南提供了更多的建议和信息；
关注“对时间、温度敏感药品（TTSPPs药品）”安全贮存 和发运 的最主要的要求；
16个补充文件均对应指南的不同部分，可以整体把握最新的有关知识。
WHO专家会议关于数据可靠性（DI）问题的讨论
5.3有关QC实验室实施WHO指南的报告中指出唯一需要以指南方式澄清的是数据可靠性，并且已作为新的检查员GxP指南的可能话题
6.6提议起草新的《良好数据管理指南》，在2014年4月，国家检查员、PQT-检查（WHO预认证组-检查）参加的“药品质量：GXPs、检查指南和风险管理非正式咨询会议"上，专家委员会收到了反馈。专家委员会讨论了PQT-检查提交的概念性文件并加以背书，包括新指南的可能结构：巩固现有术语，给出实施时的示例
ICH Q7问答指南进入Step 5实施阶段
不是解释”How to do”，不是重复ICH Q7中的文字，不会扩大ICH Q7的范围，不会讨论过于具体的问题
不会建立新要求，不讨论区域性的事情，永不过时、保持相关，不涉及更适合通过培训方式处理的话题
是"What to do"，意在解决对Q7指南理解的困惑，协调对小分子和生物产品原料药现场检查时的预期
ICH Q7不是孤立的文件，因此本问答还涉及其他ICH指南
ICH Q7问答指南以Mapping的方式链接到ICH指南的相应章节
ICH Q7问答指南概念性文件中指出需要澄清的技术问题：供应链控制中适用性；受托方 /供应商管理（外包）；杂质谱 控制；质量体系 ；生物制品/生物技术产品适用性及与ICH Q5D的联系；研发阶段（临床研究用生产）的GMP要求
回答问题时考虑进ICH Q8/Q11、Q9、Q10对Q7的影响，另见Quality IWG Q&As and Points to Consider
ICH Q7问答指南话题范围很广，例如澄清以下问题： 质量管理：解释何为“独立于生产的质量部门”；对质量部门进行API放行检验和取样的预期；产品质量回顾
人员：包括对人员培训的评估；使用顾问；专用生产区域
厂房和设施：专用生产区域和采用质量风险管理
设备清洁：“目视清洁”可接受性；残留的接受标准；清洁时间限度；清洁验证 ；产品换线
记录保存：记录 保留；批号 体系；批生产记录
物料管理：物料管理，包括供应商评估 、供应商现场审计、鉴别检验和有效期
识林近期更新（6.4-6.25）
适用岗位：
QA（质量保证） ：负责确保GMP合规性，监控生产过程。生产 ：执行生产过程，确保符合验证要求。研发 ：参与产品和工艺开发，为过程设计提供输入。注册 ：了解注册要求，确保验证过程符合监管标准。工作建议：
QA ：定期审查和更新GMP文件，确保所有生产过程符合WHO指南。生产 ：在生产过程中实施PAT，确保过程受控。研发 ：在产品开发阶段考虑QRM和QbD原则，为过程设计提供科学依据。注册 ：在注册文件中包含验证数据，证明生产过程的一致性和可控性。适用范围：
文件要点：
生命周期方法： 强调了基于风险和生命周期的过程验证方法，要求对产品和工艺开发有深入理解。过程分析技术（PAT）： 推荐使用PAT来确保生产过程中的过程受控。关键过程参数（CPP）和关键质量属性（CQA）： 识别并监控这些参数以确保产品质量。变更管理： 要求制造商遵循变更控制程序，确保变更后的过程仍能生产出符合质量要求的产品。持续过程验证： 在商业生产后继续监控产品质量，以证明整个过程生命周期内保持受控状态。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保生产过程符合GMP要求，监督中间产品和散装产品的存储条件。 生产：在生产过程中，合理安排生产计划，确保产品在规定时间内完成下一生产步骤。 研发：在产品开发阶段，进行持时研究，确定产品的持时限制。 文件适用范围：
文件要点总结：
持时研究目的 ：确保中间产品和散装产品在规定的持时限制内，质量不会超出接受标准。持时研究设计 ：研究应反映生产过程中每个阶段的持时，包括风险评估和生产过程中的变化。持时确定 ：持时应在产品上市前确定，考虑过程、设备、存储条件、起始或包装材料的变化。持时研究执行 ：应遵循书面协议、程序或计划，包括测试参数、接受标准等。持时研究结果 ：通过统计分析确定趋势，为设定持时限制提供依据。对于显示不利趋势或模式变化的批次，应考虑长期稳定性测试。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位：
QA（质量保证） 物流 供应链管理 设施管理 冷链管理 环境健康与安全（EHS） 工作建议：
QA：确保所有存储和运输操作符合WHO指南，进行定期审计和合规性检查。 物流：优化供应链，确保药品在整个运输过程中的温度和湿度控制。 供应链管理：评估和选择适合存储和运输敏感药品的设施和设备。 设施管理：维护和升级存储设施，确保其符合最新的安全和环境标准。 冷链管理：监控和验证冷藏设备的性能，确保药品在整个冷链过程中的完整性。 EHS：确保所有操作符合环境和安全法规，管理制冷剂和相关设备的环保处置。 适用范围：
要点总结：
存储设施选址： 强调了选址时需考虑的因素，如安全性、未来需求、劳动力可用性、自然灾害风险等。存储设施设计和采购： 明确了设计和采购过程中的关键要素，包括低能耗设计、仓库布局、温度控制区域等。存储设施容量估算： 提供了库存管理概念和计算最大库存体积的方法，以及如何确定净存储容量需求。存储区域的温度和湿度监测： 强调了选择合适的监测系统的重要性，包括系统类型选择、数据收集和报警系统。冷藏设备维护： 详细说明了冷藏设备维护的各个方面，包括冷却系统、绝缘面板、冷凝控制等。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
