首页 > 资讯 > REMAP-CAP：应对大流行的全球临床试验

出自识林

2020-04-11

前两天我们介绍了横跨整个英国的最大新冠临床试验 RECOVERY 【英国启动最大新冠临床试验，两周入组近千人】，文中提到 RECOVERY 是英国同时开展的三项“国家优先临床试验之一”，今天我们来看看这三个优先临床试验的另外一个：REMAP-CAP。

对于新型冠状病毒疾病（COVID-19）患者的治疗一直在迫使医生在两个选择之间抉择：尝试未经证实的治疗药物并希望其有效，或者为严重呼吸系统疾病患者提供标准支持性治疗，直到随机对照临床试验选出最佳治疗药物。但也许选择不需要如此艰难。这一在全球数十家医院开展的随机对照试验提出了第三种方法：通过使用人工智能（AI）将这两种方法融合在一起，以即时获得最有效的治疗。

针对重症患者社区获得性肺炎的随机、嵌入式、多因素、适应性平台试验 PEMAP-CAP（Randomised, Embedded, Multi-factorial, Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia – for critically ill patients）旨在将挽救前线生命的疯狂尝试变成一项正在进行的国际试验，目的是快速确定针对绝症患者的最佳治疗方式。通过分析来自 50 多家医院的结局（outcome）数据，组织者希望对紧迫问题提供快速答案，例如抗疟疾药羟氯喹是否是有效的治疗药物，如果是，针对哪类患者有效。该试验还让研究人员能够一次测试多种治疗药物。该研究旨在将冠状病毒引起的重症肺炎患者随机分至以下四个组：抗生物、抗流感病毒治疗药物、类固醇和大环内酯类抗生素。试验还将寻求评估提供氧气和机械呼吸的不同策略；测量的主要终点是 90 天死亡率。一旦在治疗类别中确定了有希望的治疗方案，则将在每个连续的治疗周期中分配更多患者接受治疗。

背景

这项试验并不是因 COVID-19 新开发的，自 2017 年就已经在招募患者，但是针对 COVID-19 实施了新的大流行附录以快速响应。到目前为止，除数百名其他住院患者外，招募了约 130 名 ICU COVID-19 患者。

该试验开发的背景是希望使用创新试验设计来有效地同时评估多种干预措施，以帮助医生了解对于严重到需要进入重症监护病房（ICU）的社区获得性肺炎（CAP）哪种疗法最为有效。CAP 是全球感染的主要死因，是全世界第四大最常见死因，也是发展中国家的主要死因。CAP 严重到需要进入 ICU 的程度就会导致重大的死亡风险，而在 ICU 中接受治疗的患者都将接受多达 二三十种不同的治疗药物，而医生并不总是知道哪种治疗方案更好。

另外，在应对大流行方面，传统的研究范式、研究设计、伦理审查和批准以及实施可能需要几个月的时间才能完成，在这段时间内，许多人可能会受到影响，甚至可能已经过了大流行。

该试验在设计是对于应对大流行也有充分考虑。可以对 REMAP-CAP 进行修订，以提供一种产生时间紧迫的临床证据的有效方法，改善全球大流行期间的患者预后。由于大流行是不可预测的并且会突然出现，因此重要的是要拥有适当的基础设施，以便生成有关大流行期间最佳治疗的证据，以使临床医生和政策制定者可以利用这些信息来改善患者预后。

针对 COVID-19 大流行，所有参与场地都能够参与两个与治疗 COVID-19 导致的严重社区获得性肺炎患者相关的现有治疗领域：评估大环内酯类药物作为免疫功能调节剂的治疗；评估皮质类固醇替代治疗的策略（无皮质类固醇、低剂量氢化可的松治疗 7 天，或在感染性休克时使用氢化可的松）。此外，专门针对 COVID-19 的两个新治疗领域已经获得伦理许可，包括：

• 抗病毒治疗：评估 COVID-19 非抗病毒治疗（无安慰剂）和洛匹那韦/利托那韦（Kaletra）。另已提交修订添加羟氯喹，以及羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦的组合作为干预措施。
• 免疫调节治疗：评估 COVID-19 非免疫调节治疗（无安慰剂），干扰素-β-1a和白介素-1受体拮抗剂（Anakinra）的免疫调节疗法。计划修订以增加托珠单抗和sarilumab作为干预措施。

REMAP-CAP 正在考虑针对 COVID-19 的其它干预措施，并可能将这些治疗措施引入到研究中。REMAP-CAP 被英国首席医学官认定为 COVID-19 关键临床试验。

人工智能与适应性调整

尽管该试验方法似乎非常适合在大流行期间提供答案，但其面临许多挑战，包括需要快速编译和分析来自三大洲具有不同记录保存系统的数十家医院的数据，然后在临床资源紧张的危机期间统一更新方案。这是极具压力的。收集临床试验数据的软件开发商 Clinical Ink 首席执行官 Ed Seguine 表示，“这给从所有这些试验场地实时获取数据的操作现实带来了极大的负担。”

REMAP-CAP 是适应性试验，研究人员根据参与者的结局来修改治疗方案或统计程序。与传统的随机试验相比，适应性试验被认为是一种更快地确定有希望的治疗药物并使试验更加灵活的方法。传统的随机试验将参与者分为对照组和治疗组，迫使患者和试验申办人不得不等待往往令人失望的结果。在大流行期间，传统随机对照试验的缺点被急剧放大，因为成千上万的患者在重症监护室面临死亡的威胁，无法等待金标准科学发挥作用。近年来，WHO 和美国 FDA 以及盖茨基金会等组织为适应性试验设计提供了越来越多的支持，尤其是作为流行病期间评估治疗药物的方法。

REMAP-CAP 发起人之一，匹兹堡大学医学中心重症监护医生 Derek Angus 表示，“这是一种在为患者做一些事情的同时优化学习方式的方法。在两者之间取得平衡是关键。”他还表示，“试验利用了我们同时一次性随机分配数种治疗药物的优势。使我们能够探索干预措施之间的相互作用，这意味着当第一次开始试验时，只有很小比例的患者除了常规护理什么也得不到。”

由于测试多种不同的治疗药物，因此进行这些试验尤其复杂，但是，使用人工智能快速共享数据并对其进行快速分析所需的计算资源方面的进步已经开始使这些设计更加实用。数据分析由机器学习提供支持，可以从数据中自我学习并找到最成功的处理方法，而无需对其进行明确编程。一旦所有试验场地都启动并运行，REMAP-CAP 试验的目标是每周分析结果并调整治疗方案。参加试验的医院将通过一个公共的在线门户网站共享数据，但是由于参与医院使用不同类型的患者记录保存系统，因此限制了在场地之间协调护理以及核实是否遵守试验方案的能力。

Angus 表示，正在努力使不同系统的医院更容易加入试验，希望将试验范围迅速扩展到 200 多家医院，这将大大增加可以收集和分析的数据量。

有关试验的参与场地、试验方案文件等内容，可访问 REMAP-CAP 试验官网 www.remapcap.org 了解。

作者：识林-蓝杉
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