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KASA — 面向21世纪的药品评价模式
出自识林
2019-04-29
两周前在美国马里兰举行的PQRI大会上，FDA药品质量办公室副主任余煊强博士正式向业界宣布了面向21世纪的FDA药品评价（assessment*）新倡议：KASA（Knowledge-aided Assessment and Structured Application，之前翻译为知识辅助评价和结构化申请，余煊强博士建议翻译为智能评价和结构化申请更能反映其精髓）。该倡议由三个核心组成：eCTD 的“叙述式”关联；
余煊强博士介绍说，FDA已经成立了包括新药办公室、仿制药办公室、药品质量办公室和监管事务办公室在内的KASA项目小组。基于静态PDF的审评不满足高效、高质量的新评价追求。FDA将首先以仿制药评价，尤其是口服固体制剂 为出发点，并计划在2020年3月发布关于药品质量/CMC 项目的指南。
*编者注：Assessment 今后用于药品审批将译为“评价”，之前曾翻译为“评估”，但经过内部讨论，认为翻译为“评价”客观性更强，更能反映原意，故作此修改。【FDA 药品审批将不再使用“审评 review”一词】
支柱1：通过建立规则和算法评价质量风险
关键质量属性（CQA） 是评价的核心，FDA尝试通过失效模式、影响和关键性分析（Failure Modes, Effects and Criticality Analysis, FMECA) 来对CQA的风险排序，FDA通过历史评价数据和专家经验建立了知识库，提供了客观评价CQA出现失败的严重性、可观测性和发生频率的依据。并且可以根据信息的不断增加调整和提升算法，最终实现CQA风险评价的自动化。
支柱2：通过评价产品设计、理解以及质量标准控制风险
在对CQA自身风险评价之后，接下来评价CQA的风险是否得到了有效的控制，如果申请中没有充分的讨论控制，则为高风险，如果通过处方和工艺 设计减少了失效发生率，或者增加了放行前失效被检测到的概率，则可相应降低风险类别。
虽然CQA风险是通过计算得到的，但是内生的、客观的，而控制的方式却不是。目前“基于叙述性”的评价很大程度上依赖于审评员和专家的个人判断，也难以从之前的评价中提取参考依据。
KASA的优势是提供了横向比较的标准化模板，如，原研药、仿制药A和仿制药B，在相同的CQA（如，含量），内在风险都为高，但是原研药有多条设计和测量的控制途径，则风险为低，而仿制药A只有有限控制途径，风险为中，仿制药B缺乏控制途径，风险为高。
支柱3：通过评价生产和设施以及执行批准前检查 来控制风险
从生产角度看风险控制 ，评价的维度可能包括：
KASA通过支柱 3 的评价可以实现：
建立对持续风险控制和监管决策标准化的评价工具
识别需要批准前或批准后检查的设施
横向的比较产品和设施
基于对患者的风险来分配监管资源
例如，对于A、B、C三件申请，关于CQA含量均一性 ，涉及到湿法造粒单元操作 ，初始风险（内生风险）为高，在控制策略 上三件申请水平有所差异，经过了良好的设计空间和工艺理解，且采用了PAT技术的A申请风险低，而工艺开发程度有限的C申请风险高，结合FDA过去的检查情况，A申请没有相关的检查历史，C申请检查历史不佳，而B申请的检查历史良好，因此最终对A和C进行批准前检查，而B企业不需要。根据检查的结果，确定还可能存在的风险高低（残余风险）来制定未来的监管策略。
问题：eCTD是否将被取代，过程是怎样的？
FDA在2018年提出KASA倡议后，广泛邀请产业界参与讨论和反馈，并于2018年9月召开了相应的专家顾问会（会议内容请见【FDA 知识辅助评估和结构化申请计划提上议程 2018/09/26】，会议视频请登录识林视频专区阅览）。余煊强博士在介绍中提到KASA和现有的eCTD模式的关系是业界关注的话题。比如eCTD中模块2 质量概要，是否已经包含了KASA所需要的信息，业界还需要准备好什么？
针对这些问题， KASA项目组代表指出，问题的核心是eCTD是静态的PDF数据，而且是“基于叙述性”的，需要手动的抓取药品评价所需要的真正“数据”，目前eCTD和KASA还是并行模式，但FDA已经开展了药品质量/CMC研究项目，旨在建立电子化药品质量和CMC数据的未来标准，以实现eCTD和KASA数据抓取和交换的自动化。
小结：KASA是连接过去和未来的知识管理系统
药品质量/CMC项目的实质是数据管理，着眼于注册申请中的数据的结构化，为KASA的实施提供数据交换的标准和工具，也为行业未来药品申请提供标准。KASA的实质是知识模型化、结构化、数据化及知识管理，不仅面向未来的申请，还可以从已有的申请和经验中提取知识，作为药品评价的参考，并提供产品、工艺和设施横向比较的技术途径。
制药行业是知识型产业，FDA已经做出了表率，良好的知识管理不仅能够提升监管和产业的效率，如，缩短药品评价时间，提高首轮批准率，而且能够使药品评价的标准更加透明和一致，节省了沟通和绕弯路中浪费的资源，最终更快为患者提供质量可比的产品。
作者：识林-枫® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料 识林资讯 FDA 知识辅助评估和结构化申请计划提上议程 2018/09/26 识林资讯：FDA 药品质量审评的新模式 – 识林现场报道 I 2019/04/10
岗位必读建议：
QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。 生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。 研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。 临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量风险管理 ：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。生产管理 ：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。设备要求 ：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。生产过程控制 ：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。物料管理 ：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
