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FDA 采用更多建模工具支持连续制造
出自识林
2018-11-24
在日前举行的ISPE年会和美国制药科学家协会会议上， FDA官员提到连续制造的“不断增长的牵引力”以及更多使用建模支持这种制造模式,同时说明在检查过程中如何评估这些模型。FDA官员报告，制药行业对使用工艺过程建模工具支持连续制造越来越感兴趣。在与FDA举行的会议上，申请人纷纷显示这些模型在连续制造的受控策略中发挥重要作用。
在最近的一系列行业会议上，FDA官员介绍了连续制造的最新状况，行业对这些模型的运用以及FDA用来评估这些模型的标准。FDA有意推广连续制造和其它新技术，这些技术可以改进产品质量、降低产品缺陷并减少药品短缺，十多年来，FDA一直支持这些新技术。
与分批制造工艺不同，连续制造工艺无法停止。因此，对于连续制造而言，对建模工具的需求至关重要。这些工具可以预测是否可以使得工艺过程保持在受控状态。在批量生产中，在每个单元操作之后，工艺可以停止，可以在每个步骤之后评估产品。
连续制造发展势头不减
今年11月6日在华盛顿举行的美国制药科学家协会会议上，FDA药品审评与研究中心官员Sharmista Chatterjee指出FDA看到了连续制造的发展势头。对开发工艺过程建模工具支持这种制造模式的兴趣也越来越大。
在11月6日在费城举行的ISPE年会上，FDA新兴技术团队（Emerging Technology Team，ETT）负责人Sau Lee表示，等待FDA批准的连续制造申请呈增加态势。
Lee表示， ETT计划自2014年启动以来，已受理了超过30余项请求。此外，还有60余项包括电话会议和面对面会议在内的ETT-行业互动，这些互动讨论中，约有一半聚焦于连续制造方面。ETT成立于2013年，旨在促进新技术在制药行业中的运用。因为只接受涉及新兴技术的计划提交临床新药申请、原创或补充新药申请、仿制药申请、生物制品许可申请或涉及药物主文件的申请的公司，因此这样的请求数十分可观。Lee表示，申请人在这些会议中表示，这些模型在他们为连续制造开发的受控策略中发挥了“重要作用”。
2015年7月，FDA首次批准Vertex制药公司采用连续制造技术的药品Orkambi。2016年4月批准杨森制药将Prezista从分批次制造转换为连续制造的补充申请。2018年2月，礼来公司采用连续制造技术的Verzenio和Vertex公司采用连续制造技术的Symdeko获批。
用于连续制造的3类模型
连续制造中使用三类模型：机理模型、经验模型和两者结合的混合模型。在连续制造领域中，可以见到这3种模型均有采用。机理模型采用总体平衡模型（population balance model），可用于测量连续混料器中的粉体流量。经验模型与近红外（NIR）方法与用于工艺过程监测的多变量数据分析模型相关联。混合模型结合了机理模型和化学计量学模型。
Chatterjee表示，需要一个监管框架来帮助解决行业有关应该提供哪种类型的信息的问题。FDA还需要一个工具来帮助其制定监管决策，评估这些模型是否足以证明这些工艺过程属于受控状态。
Chatterjee表示，FDA使用人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）制定的指南来帮助回答这些问题。2011年12月6日发布ICH Q8、Q9和Q10实施认可指南。依据风险，分为低影响模型、高影响模型以及中度影响模型三个级别：
• 高影响模型：这类模型的预测被用作产品质量的唯一指标。高影响模型的一个例子是用于实时放行检验的NIR传感器及其化学计量模型。
• 中度影响模型用于确保产品质量，但并不作为质量的唯一指标。包括使用NIR标记不合格产品。中度影响模型的一个例子，是在商业化制造中使用模型来预测活性浓度与不合规产品的偏离。
• 低影响模型通常用于支持工艺开发。低影响模型的一个例子是使用驻留时间分布来验证进料器限制，表征粉体混合，或预测混料器分散。
FDA在检查中的关注点
Chatterjee介绍了FDA如何在批准前检查中使用这些模型。
对于高影响模型，FDA希望了解对模型维护的一般想法。FDA还希望了解更新模型的“触发器”，重新校准标准以及模型的验证级别。Chatterjee告诫不要在检查期间提供过多数据。Chatterjee讲述了在一家使用高影响模型的公司进行批准前检查时的经验。在检查之前，该公司向FDA提供了模型维护方法决策树。然而，当FDA开始检查时，该公司向FDA提供了大量模型维护的标准操作规程文件。她表示“我们不需要看到所有这些细节。”相反，FDA希望看到模型维护计划的摘要，而并非所有细节。
Chatterjee表示，在检查期间，如果需要，获得支持采用模型的支持数据也很重要。在检查期间，一家公司没有提供支持提出的失重式进料器限度损失的信息。FDA官员回到实验室进行模拟，确保进料器限度是正确的。实验室发现限度可以接受，因此FDA没有向申请人提出另外的信息请求。
FDA具备建模专业知识
在演讲结束时，一位听众向Chatterjee询问FDA是否具备审评支持连续制造申请建模的内部专业知识。Chatterjee回应指出，FDA确实拥有建模专业知识，拥有四名全职建模师，可以访问建模软件，已向学术界提供拨款资助，其中一些模型已被采用。
她还被问及FDA是否正在与其它监管机构互动，以调整其对连续制造的预期。 Chatterjee回应说，FDA已经与PMDA（药品和医疗器械管理局）以及欧盟的欧洲药品管理局的监管机构会面。Chatterjee表示，在与这些主要机构的讨论中，大家的观点完全一致。Chatterjee表示，ICH Q13工作组于11月中旬在北卡罗来纳州夏洛特召开会议，致力于制定协调连续制造的计划。ICH于6月22日在日本神户举行的6月2日至7日会议上宣布，制定有关连续制造的Q13指南文件。
需要与其它监管机构保持一致
在ISPE的发言中，Sau Lee提到了全球一致性以及未来与行业合作的领域。他表示，如何维护和更新这些模型需要全球一致。模型维护主题可以由ICH Q13以及关于批准后更改的即将出台的ICH Q12指南予以预见性处理。 “我觉得有很好的机会做一些事情来实现这一领域的一致性。每当行业对可能需要更新提交补充的模型时，这些模型和更新可能在监管机构之间不一致。我认为业界想要的是管理这些更新的实用方法。“
数据管理和存储与行业合作的另一个潜在领域。他表示，“由于持续制造，我们可以获得前所未有的工艺数据，推动不同的工艺理解和改进。但是，这确实在数据管理和数据存储方面带来了一些挑战。我们需要存储所有这些数据吗？我们是否可以分享一些关键数据，以便我们在召回或不良事件时能够进行调查？我们愿意与业界公开讨论这个领域的议题。“
整理：识林-Kapok
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参考资料
法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System 适用岗位（必读）： - QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。
- 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。
- 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。
- 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。
- 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。
工作建议： - QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。
- 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。
- 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。
- 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。
- 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。
文件适用范围：
本文适用于支持化学药、生物制品及生物技术产品的开发和制造的系统，包括API和成品药，涵盖产品生命周期的各个阶段。适用于全球范围内的制药企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结： - 质量体系模型：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”
- 管理责任：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”
- 持续改进：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”
- 知识管理与质量风险管理：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”
- 监管方法：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development适用岗位（必读）- 研发（R&D）：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。
- 质量管理（QA）：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。
- 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。
工作建议- 研发（R&D）：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。
- 质量管理（QA）：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。
- 注册（Regulatory Affairs）：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。
适用范围本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。 要点总结- 设计空间（Design Space）：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。
- 质量风险管理（Quality Risk Management）：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。
- 关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。
- 控制策略（Control Strategy）：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。
- 生命周期管理（Lifecycle Management）：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：深入理解质量风险管理原则，确保质量体系的合规性。
- 注册：掌握质量风险管理在药品注册过程中的应用，为注册策略提供支持。
- 研发：在药品开发阶段运用质量风险管理，优化产品设计和工艺。
- 生产：利用质量风险管理工具，提高生产过程的质量和效率。
- 市场：了解质量风险管理对市场策略的影响，确保产品信息的准确性。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品及生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药等。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业，由国际药品监管机构ICH发布。 文件要点总结： - 质量风险管理定义与重要性：强调质量风险管理是评估、控制、沟通和审查药品质量风险的系统过程，对保护患者和提高产品质量至关重要。
- 风险管理过程：明确了质量风险管理的一般过程，包括责任分配、启动风险管理过程、风险评估、风险控制、风险沟通和风险审查。
- 风险管理方法论：提供了风险管理方法和工具的指导，如FMEA、FMECA、FTA等，以及如何将这些工具应用于药品质量和风险管理。
- 质量风险管理的整合应用：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，包括开发、生产、设施设备、材料管理、实验室控制等各个方面。
- 监管要求与沟通：指出质量风险管理有助于满足监管要求，改善行业与监管机构之间的沟通，并可能影响监管监督的程度和级别。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
