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FDA 指南草案探讨先进制造如何符合 cGMP 中控要求
出自识林
FDA 指南草案探讨先进制造如何符合 cGMP 中控要求
2025-01-06
美国 FDA 发布2025 年第一份指南草案，题为“遵循 21 CFR 211.110 的考量因素 ”，协助制药商遵守这一章节的法规条款，以确保批次一致性和药品可靠性。
美国《联邦法典》第 211.110 条 的标题为“中间产品 及药品的取样 和检验 ”，下面是这一法条的全文：
(a) 为保证药品批次的均一性和完整性，应制订并遵循有关每批中间产品适当样品的中间过程控制 以及检验或检查的书面操作规程。应制订此类控制规程以监测产出，并对可能会引起中间产品以及药品特性变化的生产工艺程序进行验证。此类控制规程应包括（但不限于）以下内容：
(1) 片剂 或胶囊 的重量差异；
(2) 崩解 时间；
(3) 混合 充分以保证均一性和同质性；
(4) 溶出时间和速率；
(5) 溶液的澄清度 、溶解完全性或pH 。
(6) 微生物污染水平 /生物负荷检测。
(b) 这些特性的有效中控质量标准 应与药品的最终质量标准一致，而且应尽可能来源于以前的可接受的工艺平均值和工艺变量估值，同时必要的话通过运用合适的统计程序确定。样品的检查和检验应保证药品和中间产品 符合质量标准。
(c) 在生产过程中（如重要阶段的开始或结束时，或长时间贮存后），应适当对中间产品的鉴别、规格、质量和纯度进行检验，由质量管理部门 批准或拒绝。
(d) 被拒绝的中间产品应标识出来并在隔离区控制，防止其用于并不适用的生产或加工操作。
指南草案解释了第 211.110 条 中药品制造的要求，还讨论了使用先进制造技术生产的药品的相关质量考量因素。还讨论了制造商如何将工艺模型纳入商业生产控制策略 。FDA 指出，该指南草案不适用于原料药的生产。
指南概述了确保批次一致性和药品可靠性的必要性，例如通过定义药品和工艺以及关键质量属性，同时还讨论了“制药商从稳健的产品和工艺开发中获得的知识和理解是在整个药品生命周期 内建立和维护控制策略的重要基础。这有助于确保药品具有所需的质量属性。”
指南草案分为两个主要部分：
先进制造和工艺模型的其它考量因素（包括 3D 打印和连续制造）
FDA 承认全过程控制模型存在某些问题，因为“到目前为止，FDA 尚未发现能够证明以下情况的工艺模型：（1）工艺模型的基本假设在常规生产期间仍然有效；（2）制药商可以检测出基本假设是否不再有效（例如，假设均匀混合的连续混合模型无法检测到由于材料在搅拌器壁上结块而不再发生均匀混合）。换句话说，当前的工艺模型无法确保模型所有基本假设在任何时候都持续有效，尤其是在某些意外干扰期间。如果发生模型基本假设未考虑的意外干扰，此类控制策略将无法阻止不合格的中间产品（例如，不均匀粉末混合物）继续生产并被用于‘不适当的生产或加工操作’。因此，仅依赖当前工艺模型的控制策略 不足以满足第 211.110 条 的要求。”但指南讨论了如何通过额外的在线或抽样中间产品检测来克服先进制造和工艺模型的这一问题。
指南还建议，“FDA 鼓励行业代表和制药商在有兴趣使用替代控制策略时联系 FDA，”并建议在制定新控制策略的过程中尽早进行讨论。FDA 表示，“这些讨论还将有助于为未来的政策制定提供信息，以支持采用强有力的替代控制策略。”
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适用岗位：
QA（质量保证）：必读。需理解并实施21 CFR 211.110中关于过程控制和测试的要求，确保批间一致性和药品完整性。 生产（Production）：必读。应根据指南调整生产过程，以符合CGMP规定，并整合先进制造技术和过程模型。 研发（R&D）：必读。在开发新药或改进生产工艺时，需考虑指南中关于先进制造和过程模型的指导。 注册（Regulatory Affairs）：必读。负责确保注册文件和策略符合FDA的最新指南和要求。 工作建议：
QA：制定和执行内部控制策略，监控生产过程，确保符合CGMP和21 CFR 211.110的规定。 生产：在生产过程中实施先进的制造技术和过程模型，以提高产品质量和生产效率。 研发：在新药开发中考虑使用3D打印、连续制造等先进技术，以提高产品的可靠性和稳健性。 注册：在与FDA沟通时，引用此指南来支持注册策略，并寻求FDA对于替代方法的意见。 适用范围：
文件要点：
过程控制和测试要求： 强调了21 CFR 211.110中关于确保批间一致性和药品完整性的过程控制和测试要求。先进制造技术的应用： 讨论了3D打印、连续制造等先进制造技术在药品生产中的应用，以及如何将过程模型整合到商业制造控制策略中。过程模型的整合： 强调了过程模型在商业制造控制策略中的应用，以及如何通过过程模型来监控和控制药品质量。过程控制的灵活性： 提供了关于在何处、何时以及如何进行过程控制和测试的灵活性，以适应不同的药品类型和生产过程。质量单位的角色： 明确了质量单位在批准或拒绝生产过程中间材料方面的责任。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
