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FDA 拟将药品着色剂上市后变更降为中等
出自识林
FDA 拟将药品着色剂上市后变更降为中等
2025-06-12
5月29日FDA发布了针对药品着色剂变更的草案指南 。一般情况下，此类变更现将被视为中等变更 ，提交“30天内生效变更”（Changes Being Effected in 30 days，CBE-30）即可。
早在1997年2月发布的《速释制剂扩大规模或上市后变更指导原则有关事项的问题和解答》 （SUPAC-IR Questions and Answers about SUPAC-IR Guidance）中，药品着色剂 变更曾被认定为重大变更 ，需提交“预先批准补充申请”（Prior Approval Supplement，PAS）。原文是“从一种颜色改为另一种颜色应当按PAS申报”（A change from one color to another should be submitted as a prior approval supplement.）
新指南适用于：
不通过药品申请上市的药品，包括根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第505G节 规定的非处方药 （即非处方药专论药品）；
不适用于：
并非所有色素变更都是CBE30，具体分级依据是：
中等变更（CBE-30）：如果更换的着色剂在FDA的着色剂法规中有明确列出，并且其使用水平和用途符合法规要求，通常可以被视为中等变更。此时变更着色剂不应导致其他非活性成分的变化（Changes in the levels of other inactive ingredients）超过目标单位剂量 重量的5%。
重大变更：如果变更（如着色剂混合物中的稀释剂）涉及特定人群（如新生儿）使用，导致需要更全面的评估时，将被归类为重大变更。
药企必须确保所选的替代着色剂符合FDA法规中关于药品使用的相关规定，并且其使用水平和用途与法规要求相符。如果药企打算使用未在FDA法规中明确列出的着色剂，就必须向“人类食品项目”（Human Foods Program）提交请愿书。
FDA曾于1月15日宣布禁止在食品和口服药物中使用红色3号染料 。随着“令美国再次健康”（MAHA）等顶层政策推行，接下来色素监管方面可能还会有变化，国内出口企业应密切关注相关动态，及时作出反应。
另外，经查我国化药、生物制品和中药上市后药学变更技术指南关于色素的内容，其宗旨是2021年2月《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》 的“一般来说，辅料种类的变更属于重大变更，着色剂、矫味剂 的变更除外。”
具体而言，化药指南中，去除着色剂一般是微小变更，改变着色剂的种类或增加其用量（小于处方总重量2%）则为中等变更。中药指南中，“增加或改变涉及儿童用药 的香精、色素、矫味剂的种类或用量，不影响药品质量的”为中等变更，否则为微小变更。生物制品指南未涉及此类变更。
值得注意的是，与国内指南表述不同，FDA指南中的5%限值指的不是着色剂本身，而是“其他非活性成分”。
识林-实木
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适用岗位及工作建议：
QA（质量保证）：必读。需确保变更研究符合指导原则，监督变更实施过程，保证产品质量。 注册部门：必读。负责变更注册申请，确保申报材料符合要求。 生产部门：必读。根据变更指导原则调整生产工艺，确保生产过程合规。 研发部门：必读。参与变更研究工作，提供技术支持。 适用范围：
要点总结：
变更研究主体责任 ：持有人/登记企业负责设计并开展变更研究，全面评估变更对药品的影响。变更分类 ：根据对药品安全性、有效性和质量可控性的影响风险，变更分为重大变更、中等变更、微小变更。关联变更 ：一项变更可能伴随或引发其他变更，需综合考虑各项变更研究工作的要求。稳定性研究 ：变更后需进行稳定性研究，必要时增加研究批次或延长研究时间。包装材料和容器变更 ：变更可能影响药品的保护性、功能性、安全性和质量，需进行相应的研究验证。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
解读法规指南：FDA CFR Title 21 Part 70 - COLOR ADDITIVES
【适用岗位】
QA：必读，需熟悉并确保生产过程中使用的着色剂符合FDA规定。 注册：必读，负责着色剂的注册申报，确保符合FDA要求。 研发：必读，开发新产品时需考虑着色剂的合规性。 【工作建议】
定期检查生产过程中使用的着色剂，确保符合FDA CFR Part 70的规定。 建立着色剂供应商审计和批准流程，确保供应商合规。 注册：
熟悉FDA CFR Part 70的要求，为着色剂的注册申报提供支持。 跟踪法规变化，及时更新注册资料。 研发：
在产品开发阶段，评估并选择合适的着色剂，确保符合FDA规定。 与QA和注册部门合作，确保新产品的着色剂合规。 【适用范围】
【要点总结】
着色剂定义：明确了着色剂的定义，包括天然和合成着色剂。 着色剂批准：规定了着色剂的批准流程，包括提交申请资料、审查和批准。 着色剂使用限制：强调了着色剂在不同产品中的使用限制，以确保安全。 着色剂标签和记录要求：规定了着色剂的标签和记录要求，以便于监管和追溯。 着色剂监管：明确了FDA对着色剂的监管职责，包括检查、执法和合规指导。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位建议：
RA （注册）：负责提交和跟踪颜色添加剂申请。QA （质量管理）：确保颜色添加剂的生产和使用符合FDA规定。研发 ：在开发新产品时，考虑颜色添加剂的合规性。生产 ：在生产过程中使用颜色添加剂时，遵守FDA的指导。工作建议：
RA ：熟悉颜色添加剂的申请流程和要求，确保所有文件齐全。QA ：监控颜色添加剂的使用，确保不超出FDA规定的限制。研发 ：在产品开发阶段，评估颜色添加剂的安全性和合规性。生产 ：在生产过程中，严格按照FDA规定使用颜色添加剂。适用范围：
文件要点总结：
申请要求 ：明确了提交颜色添加剂申请的具体要求，包括数据和信息的详细说明。安全性评估 ：强调了对颜色添加剂安全性的评估标准和程序。使用限制 ：规定了颜色添加剂的使用范围和限制条件。标签和包装 ：要求颜色添加剂的标签和包装必须包含特定的信息。监管变更 ：指出了监管要求的最新变化，包括新增和废止的规定。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位建议：
QA：确保公司使用的颜色添加剂符合FDA的免认证要求。 注册：在产品注册过程中，注意颜色添加剂的合规性，避免使用受限物质。 研发：在产品开发阶段，选择合规的颜色添加剂，避免后续合规风险。 适用范围：
文件要点总结：
颜色添加剂免认证清单： 明确列出了FDA允许使用的免认证颜色添加剂，企业在选择颜色添加剂时，应确保其在清单之内。使用限制： 对于清单中的颜色添加剂，FDA规定了使用范围和限制条件，企业在使用时必须严格遵守。安全性要求： 强调了颜色添加剂的安全性，要求企业在使用前进行充分的安全评估。监管变化： FDA可能会根据新的科学数据，对免认证颜色添加剂清单进行更新或修改，企业应持续关注FDA的最新动态。合规责任： 明确了企业在颜色添加剂使用上的合规责任，违规使用可能会面临FDA的处罚。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
RA（注册专员） ：应熟悉FDA关于颜色添加剂的认证要求，确保公司产品符合FDA规定。QA（质量保证专员） ：需监督颜色添加剂的使用，确保其符合FDA认证标准。研发 ：在产品开发阶段，考虑FDA对颜色添加剂的规定，避免使用未经认证的添加剂。适用范围：
文件要点总结：
颜色添加剂认证要求 ：明确指出所有用于食品、药品、化妆品的颜色添加剂必须经过FDA认证，以确保其安全性。认证程序 ：规定了颜色添加剂的认证程序，包括提交申请、审核和批准流程。认证颜色添加剂列表 ：提供了一份经过FDA认证的颜色添加剂列表，企业在使用颜色添加剂时必须参考此列表。使用限制 ：强调了即使添加剂已认证，其使用也必须遵守特定的限制和条件，以防止健康风险。违规后果 ：指出使用未经认证的颜色添加剂可能导致产品召回、罚款或其他法律后果。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA ：确保所有使用的颜色添加剂符合FDA的认证要求。研发 ：在产品设计阶段考虑颜色添加剂的合规性。注册 ：在注册文件中包含颜色添加剂的认证信息。适用范围：
文件要点总结：
颜色添加剂认证要求 ：明确指出所有用于食品、药品、化妆品等的颜色添加剂必须获得FDA的认证。认证程序 ：规定了颜色添加剂的认证程序，包括提交申请、审查和批准流程。标签和使用说明 ：强调颜色添加剂的标签必须包含FDA认证编号，以及使用说明。监管和合规性 ：指出FDA将对颜色添加剂的生产和使用进行监管，确保其符合安全标准。违规后果 ：警告使用未经认证的颜色添加剂可能导致的法律后果。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA：负责确保产品符合FDA的认证和规定。 注册：负责产品注册过程中的合规性审查。 研发：在产品开发阶段需考虑FDA的认证要求。 生产：在生产过程中确保使用符合FDA规定的色素。 工作建议：
QA：定期审查产品配方，确保使用的色素符合FDA的认证要求。 注册：在产品注册文件中包含FDA认证色素的证明。 研发：在研发新配方时，优先选择FDA认证的色素。 生产：监控色素供应商，确保其产品持续符合FDA标准。 适用范围：
要点总结：
认证色素清单： 明确列出了FDA认证的临时性色素清单，这些色素可以在美国市场上使用。色素规格： 规定了认证色素的具体规格和使用标准，确保产品质量和安全性。认证更新： 强调FDA会定期更新认证色素清单，以反映最新的科学发现和安全评估。合规性要求： 规定了企业在使用认证色素时必须遵守的合规性要求，包括记录和报告义务。监管变化： 指出FDA可能会根据新的科学数据或安全信息对认证色素清单进行调整。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：必读。需了解FDA对更换药品色素添加剂的最新要求，以便在药品注册过程中正确执行和解释这些规定。研发（R&D） ：必读。在开发新药或改良型新药时，需确保所选用的色素添加剂符合FDA规定，并在产品开发中考虑到可能的更换情形。质量管理（QA） ：必读。需监督确保更换色素添加剂的流程符合CGMP要求，并保持适当的记录。生产（Production） ：必读。在生产过程中更换色素添加剂时，需遵循指南中的建议，确保产品质量和合规性。工作建议：
注册（RA） ：在药品注册文件中包含关于色素添加剂更换的所有必要信息，并准备在FDA要求时提供补充资料。研发（R&D） ：在早期研发阶段考虑色素添加剂的选择，以减少未来更换的风险和复杂性。质量管理（QA） ：制定和维护更换色素添加剂的变更控制流程，确保所有变更都有适当的文件记录和审批。生产（Production） ：在更换色素添加剂时，进行必要的批次生产和稳定性测试，以证明产品在变更后仍符合质量标准。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议 QA（质量保证） ：确保所有变更符合SUPAC-IR指南要求，并监督执行情况。注册 ：负责提交相关变更申请，并确保所有文件符合监管要求。研发 ：在开发阶段考虑SUPAC-IR指南，以便于后续变更管理。生产 ：在生产过程中实施变更时，确保遵循SUPAC-IR指南的规定。文件适用范围 本文适用于化学药品的普通制剂（Immediate Release Products），包括NDA、ANDA和AADA持有者。适用于美国市场，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，主要针对大型药企和Biotech公司。
文件要点总结 独立包装操作场地变更 ：强调了使用已批准的容器/封口进行独立包装操作场地变更时，应提交变更实施补充申请，并附上符合cGMP的书面证明。
独立分析测试实验室场地变更 ：要求新实验室具有FDA满意的cGMP合规档案，提交变更实施补充申请，并承诺使用与批准申请中相同的SOP和测试方法。
成分和组成变更 ：明确了颜色、辅料技术等级变更、多功能辅料等的变更分类和相应的监管要求。
生产过程变更 ：对于未在验证研究中建立范围的混合时间等参数变更，不视为一级变更。
生产设备变更 ：对于不同规模设备变更，如果操作参数在验证范围内，则视为一级变更；超出范围则视为二级变更。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
