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FDA 发布针对治疗性蛋白质的药物相互作用指南草案
出自识林
FDA 发布针对治疗性蛋白质的药物相互作用指南草案
2020-08-13
美国 FDA 于 8 月 7 日发布新指南草案《治疗性蛋白质的药物与药物相互作用评估》，通过提供一种系统的、基于风险的方法，帮助研究用新药申请（IND）的申办人、生物制品许可申请（BLA）的申请人确定对于治疗性蛋白质进行药物-药物相互作用（DDI）研究的需求。
指南草案由药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）联合发布，涵盖了许可用作治疗性生物制品的治疗性蛋白质。但 FDA 指出，一般性的概念也可能适用于其它生物制品，包括受 CBER 监管的生物制品，例如，细胞和基因疗法。
在考虑潜在的药物-药物相互作用时，申办人应考虑治疗性蛋白质（TP）之间或 TP 与小分子之间 DDI 的潜在机制。尤其是，本身就是炎症性细胞因子的 TP（指南草案中以聚乙二醇干扰素为例）可能导致细胞色素 P450（CYP）酶的下调。这会增加通过该代谢途径的药物的暴露水平，因为它们的 CYP 代谢会降低。相反，细胞因子抑制剂可增强 CYP 表达并减少作为 CYP 底物的药物的暴露。对于促炎性细胞因子，“申办人应确定细胞因子水平增加的时间进程和程度，以帮助确定是否需要进行 DDI 研究、研究设计以及必要时采取适当的缓解措施。”
如果申办人认为调节促炎细胞因子的 TP 的临床上显著的 DDI 可能很小，申办人可以提出不提供相应标签语言的理由。FDA 表示，理由应包括 TP 药物影响的程度，在适应症人群中 CYP 底物的暴露水平如何变化，在其它药物或在相同药物其它至少与所寻求的适应症具有一样大的炎症负担的疾病状态下观察到的作用。
指南草案指出，应在几种情况下考虑对与促炎细胞因子无关机制的 DDI 评估。这些情况包括 TP 对生理的影响可能会改变共同给药药物的药代动力学，或者共同给药会影响 TP 靶标的情况。当联合用药影响新生儿 Fc 受体（FcRn）功能时，也应考虑 DDI 评估。
应考虑 DDI 的另一种情况是， TP 与免疫抑制药物（例如，甲氨蝶呤）合用，如果 TP 的药代动力学受免疫原性影响。在所有这些情况下，指南文件提供了关于在 DDI 中，何时应将 TP 评估为“肇事者”，何时应将 TP 评估为“受害者”的指南。
指南还回顾了抗体-药物偶联物（ADC）的注意事项，并就如何在全身暴露方面评估偶联物的小分子药物成分提供了说明。“在许多情况下，全身浓度可能太低而无法充当肇事者。可能有必要将小分子成分（作为 ADC 使用）作为受害药物评估。”
指南草案建议尽早与 FDA 磋商，以完善是否进行研究，以及什么情况下体外或动物研究可补充（但不太可能取代）临床研究：“申办人应在开发初期考虑其产品的 DDI 风险并在与 FDA 举行的里程碑会议上总结 DDI 计划。在这些会议上，潜在的讨论主题包括对研究用药物的 DDI 评估的需求、计划、时间安排和研究设计。”
指南附录中给出了一个决策树，概述了申办人在何种情况下应考虑 DDI 研究。
该指南补充了今年 1 月份发布的另外两篇有关细胞色素 P450 介导的药物相互作用的体外和临床药物相互作用研究定稿指南：
作者：识林-椒
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适用岗位： - 临床研究（Clinical）：负责设计和执行临床药物相互作用研究，必须理解指南以确保研究的合规性。
- 药品安全与药物警戒（PV）：需要了解药物相互作用的潜在风险，以便监测和报告。
- 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册过程中，必须向监管机构展示药物相互作用的研究和评估结果。
- 医学事务（Medical Affairs）：需要理解药物相互作用的数据，以便在提供医学信息和教育时准确传达。
工作建议： - 临床研究：在设计临床试验时，应特别关注药物相互作用的潜在影响，并根据指南选择合适的指数药物进行研究。
- 药品安全与药物警戒：监测临床试验和上市后数据，以识别和管理药物相互作用的风险。
- 注册：在准备注册文件时，确保包含药物相互作用研究的所有必要信息，并根据指南解释研究结果。
- 医学事务：在与医疗专业人员沟通时，提供准确的药物相互作用信息，并教育他们如何管理这些相互作用。
适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的药物相互作用研究，特别关注细胞色素P450酶和转运蛋白介导的药物相互作用。适用于创新药和仿制药的注册分类，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 要点总结：
本指南提供了FDA当前对于评估药物相互作用（DDIs）的观点，特别是在药物开发过程中，如何评估调查新药的DDI潜力，并确定标签中需要传达的关键信息。强调了在进行临床DDI研究之前，应先进行体外药物代谢和转运蛋白研究，以确定临床DDI研究的需求和时机。明确了DDI研究的目的是确定调查新药是否改变其他药物的药代动力学，以及其他药物是否改变调查新药的药代动力学。指南详细讨论了临床DDI研究的设计和执行，包括研究类型、研究规划、特定于CYP介导的相互作用的考虑因素、转运蛋白介导的相互作用的特定考虑因素，以及报告和解释研究结果的方法。特别强调了在标签中传达DDI信息的重要性，以及如何基于研究结果开发DDI临床管理和预防策略。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - DMPK（药物代谢与药代动力学）：必读。负责进行体外实验，评估药物是否为代谢酶和转运蛋白的底物或抑制剂，并根据指南推荐的方法进行数据分析和解释。
- 临床药理：必读。需要理解体外研究结果如何转化为体内药物相互作用的预测，并设计相应的临床研究。
- 注册部门：必读。负责将体外和体内药物相互作用研究结果整合到药品注册文件中，确保符合监管要求。
适用范围：
本文适用于化学药物，包括创新药和仿制药，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结：
本指南提供了FDA当前对于体外药物相互作用研究的思考，特别关注了细胞色素P450酶（CYPs）和转运蛋白介导的药物相互作用（DDI）。指南强调了通过体外方法评估研究药物与代谢酶和转运蛋白之间相互作用的潜力，并指出体外结果如何指导未来的临床DDI研究。文件中明确指出，对于主要CYP酶代谢的药物，如果体外研究表明药物显著代谢，则应进行临床DDI研究。对于抑制和诱导代谢酶的药物，指南提供了具体的R值和AUC比率的阈值，以预测体内DDI的潜力。此外，还讨论了转运蛋白介导的DDI，包括P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等，并提供了评估药物是否为这些转运蛋白底物或抑制剂的实验方法。指南还强调了对于代谢产物的DDI潜力进行评估的重要性，并提供了相应的体外研究指导。最后，指南建议将体外研究结果纳入药品说明书中，以便医疗专业人员了解药物相互作用信息。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
