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FDA 官员 JAMA 发文提出 CAR-T 需证明优效
出自识林
FDA 官员 JAMA 发文提出 CAR-T 需证明优效
2025-12-10
FDA生物制品审评和研究中心（CBER）官员在JAMA发表文章《推动CAR T细胞疗法：肿瘤学领域的CAR-T循证试验设计》（Advancing CAR T-Cell Therapy: Evidence-Based Trial Design for Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Oncology），系统阐述了CAR-T疗法在肿瘤领域的监管审评框架与改革方向，核心观点是CAR-T疗法临床试验应纳入最佳标准治疗对照组，即需证明优效。
该文值得CAR-T企业细读分析，现摘取本文部分要点供参考：
- 新CAR-T疗法获批的首选是采用生存终点或可接受至事件发生时间（time-to-event）终点的随机对照试验（RCT）。对照组需科学合理，纳入当前最佳标准治疗（可能包括已上市CAR-T产品）并符合伦理。若申办者计划以等效性或非劣效性设计挑战已获批疗法，须提前与FDA讨论并获认可。此外，除了在获得许可前提交至少一项充分且良好对照的研究外，申办者还应与FDA讨论确证性证据。此类证据可来自相关疾病状况、具有相关性的机制或药效学证据、非临床数据、同药理学类别其他产品的证据、自然病程证据或真实世界证据。
- 总生存期（OS）为临床获益的金标准（与8月份新OS指南相呼应），但申办者也应综合考虑其他对患者重要的终点，如生活质量改善、延迟启动后续毒性疗法（toxic subsequent therapy）、以及持久缓解乃至治愈。对于惰性肿瘤，在充分验证前提下，可接受微小残留病灶（MRD）等生物标志物作为替代终点，用于支持加速批准或传统批准。
- 在罕见肿瘤或经多线治疗失败的难治性人群中，若RCT不可行或不合伦理，FDA可接受单臂试验。但基于单臂试验的缓解率即使高且持久，也仅能支持加速批准；传统批准仍需来自RCT的直接临床终点证据。为获得加速批准，申办方须清晰论证产品所针对的“未满足临床需求”，包括当前缺乏有效疗法，或新产品在疗效、安全性等方面具有显著优势。
- 鉴于CAR-T在部分血液肿瘤中疗效显著，在后线设置安慰剂或明显劣效对照组可能不合伦理。FDA可接受的策略包括在早期治疗线中开展确证性试验，或采用一种“单试验双终点”策略，即在同一RCT中早期分析缓解率以支持加速批准，之后再分析事件相关终点（如无进展生存期、无事件生存期或OS）以支持转为传统批准；对惰性肿瘤，长期随访证实的持久缓解结合明确的安全性也可作为临床获益依据。
文章最后，研究人员指出CAR-T疗法已报告T细胞恶性肿瘤等延迟性不良事件，建议对使用整合病毒载体生产的CAR-T产品进行15年长期随访。但值得一提的是，FDA曾在3月份计划调整CAR-T疗法继发性癌症黑框警告（后因时任CBER主任Peter Marks遭解职而不了了之），到了7月份又取消自体 CAR-T 细胞免疫疗法的风险评估与减轻策略（REMS），表现出FDA的安全性考量也在不断变化。
该文由CBER主任Prasad联署。在近期FDA高层的剧烈动荡中，他的名字频频出现但未受影响，不过他关于新冠疫苗导致儿童丧生的论调引发广泛争议，仍在发酵。
考虑到Prasad和局长Makary已不止一次利用学术刊物来阐述监管政策，且本文措辞直接而明确，不同于一般研究文献，CAR-T业界可预期上述监管改革可能即将落地。
识林-梓
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