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FDA 指南草案深入探讨肿瘤药临床 OS 评估
出自识林
FDA 指南草案深入探讨肿瘤药临床 OS 评估
2025-08-27
8月18日，FDA发布《肿瘤临床试验中总生存期的评估方法》 的指南文件草案，征求意见截至10月20日。
总生存期（OS ）既是疗效终点，也是安全性终点。一方面，特定药物的治疗效益可能对OS产生积极影响；另一方面，药物的毒性可能对OS产生消极影响。OS是一个客观且具有临床意义的终点，能够被简单且精确地测量。在肿瘤药物领域，OS被视为“金标准”终点，因为延长生命对于危及生命的疾病具有明显的内在价值。
经查识林主题词【总生存期 】和识林数据库可知，CDE分别在2012年5月的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》 和2020年12月的《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》 中探讨OS，EMA的相关指南是2020年11月的《抗肿瘤药临床评估指南》 （Guideline on the clinical evaluation of anticancer medicinal products）。这些指南在原则上与FDA新指南并无显著差异，但后者专门探讨OS，更加全面而细致，值得我国肿瘤药创新药企业关注。
有国外专家将这份指南与FDA的关键人员变动联系起来。指南发布距离生物制品审评与研究中心（CBER）主任Vinay Prasad意外回归 不到两周。Prasad此前曾主张优先考虑OS。他在3月（当时尚未被任命为CBER主任）发表于《自然综述临床肿瘤学》（Nature Review Clinical Oncology）的一篇文章 中指出，使用替代终点 进行审批是在审批速度和患者治疗不确定性之间进行权衡。
无论是否作为主要终点，FDA仍建议收集OS数据
FDA强调在可行的前提下应优先将OS作为主要终点 。其中，自然病程较短的肿瘤疾病（如转移性胰腺癌）、后线治疗疾病的情况，或已知其他疗法能够延长疾病患者的OS且需要证明这种生存优势得到保持或改善的情况，OS作为主要终点最为合适。
但FDA也认可在某些情形中将OS作为主要终点往往不切实际或不可行。例如，在一些惰性疾病或疗效极佳从而生存时间较长的疾病中，以OS为主要终点来证明优效性所需的随访时间可能过长。此外，由于缺乏随机对照组 来证明试验治疗在至事件发生时间终点上的改善，在单臂试验 中，OS可能不适用。尽管OS是一个客观的测量指标，但其结果及其解释可能受到交叉（crossover）、后续治疗和其他伴发事件 的影响。
当在肿瘤随机试验中以其他终点（如缓解率、无进展生存期 或无事件生存期 ）为主要终点时，FDA仍然建议收集并提交OS数据。在某些情况下，OS可能作为预先指定的假设检验 计划中的次要终点 ，以允许进行正式的统计检验进行疗效评估，这包括控制整体研究的I型错误率。或者，FDA可采用描述性方式，将OS作为安全性指标进行评估。FDA指出，在一些药物开发项目中，早期疗效终点（如缓解率、微小残留病或无进展生存期）与OS之间观察到不一致的结果，因其抗肿瘤活性的获益被相关毒性所抵消，这可通过OS下降表现出来。这些例子显示出将OS作为安全性指标进行评估的重要性。
FDA的具体建议是，当在随机肿瘤临床试验中OS不是主要或次要疗效终点时，申办方应制订一个预定计划，将OS作为安全性终点进行评估，目的是评估治疗干预可能造成的潜在伤害。申办方应与FDA沟通其在临床方案和统计分析计划（SAP）中包含OS分析的计划。
从临床设计、统计、亚组和监管等多个方面提出具体指导
临床设计方面，所有随机肿瘤临床试验都应评估OS，以充分评估潜在的伤害风险。OS可作为主要或次要疗效终点，并包含在正式的检验计划中。无论是否作为疗效终点，都应预先确定安全性分析计划以评估潜在伤害。中期分析应包含在临床试验方案 和SAP中，以评估无效性或伤害性。方案规定的交叉可能影响OS结果的解释，应谨慎使用，尤其在治疗选择有限时。不等比例随机化 可能降低OS差异评估的精确度。申办方应制定计划，尽量减少OS评估中的缺失数据，所有随机参与者都应继续随访OS，即使治疗中断或退出研究。若预期存在非比例风险，研究设计应考虑长期数据收集，并基于合理假设进行样本量 和功效计算。
统计分析方面，指南阐述了事先指定、伤害评估以及事后分析（post-hoc）的考虑。申办方应在知晓任何研究结果或数据揭盲 之前，在临床试验方案或伴随的单独文件（例如SAP）中事先指定OS的统计分析。如果方案和SAP未能充分描述评估、测量或分析OS的计划，则OS的评估可能被视为事后分析。此外，FDA还将那些超出SAP预先指定范围的OS附加分析视为事后分析，且用于探索性目的（例如用于假设生成）。
对于OS在亚组中评估的考虑，根据先前信息，可能已知某些患者亚组的OS效应在亚组间有所不同，例如生物标志物 定义的亚组或易受不良事件 影响的人群。如果这些亚组未在研究方案或SAP中预先指定，FDA认为随后对这些亚组的分析属于事后分析。
监管决策方面，对于支持审评的试验，SAP应指定在主要终点的主要分析时（如果主要终点不是OS）进行OS分析以评估潜在伤害。如果OS结果存在显著不确定性，但疗效得到中间临床终点的支持，加速批准可能是适合的。当有足够稳健且可解释的OS结果可用时，可以考虑传统批准。如果在批准时OS数据尚未成熟，FDA可能会根据具体情况，通过上市后要求（PMR）或上市后承诺（PMC）要求申办方提供额外的上市后OS数据。
识林-实木
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适用岗位：
“临床”（负责设计和执行临床试验，必须理解OS作为终点的考量） “注册”（负责药品和生物制品的市场批准申请，需了解OS数据对注册决策的影响） “QA”（确保临床试验设计和执行符合FDA指南要求，包括OS评估） 工作建议：
“临床”：在设计临床试验时，应优先考虑将OS作为主要终点，并在试验方案中预设OS的评估计划，包括中期分析和最终分析的时间点。 “注册”：在准备市场批准申请时，应收集和提交OS数据，即使OS不是主要终点，也应在假设检验计划中包含OS，以评估疗效。 “QA”：监督临床试验的设计和执行，确保所有关于OS的评估都遵循预设的统计分析计划，并符合FDA的指导原则。 适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
临床（Clin） ：必读。在设计临床试验时，需考虑终点的选择与定义，确保试验设计符合指导原则，特别是在选择总生存期、无进展生存期等终点时。注册（Reg） ：必读。在准备药品上市申请时，需依据该指导原则选择合适的临床试验终点，并在申请文件中明确说明。研发（R&D） ：必读。在药物开发早期，需参考该指导原则来评估药物的生物活性和临床获益，为后期临床试验设计提供依据。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
