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FDA 发布透皮和局部递药系统研发和质量考量指南草案
出自识林
FDA 发布透皮和局部递药系统研发和质量考量指南草案
2019-11-22
美国 FDA 于 11 月 20 日发布了《透皮和局部递药系统 – 产品研发和质量考量 》指南草案，详细给出了新药 和仿制药申请 中应包括的透皮和局部递药系统（transdermal or topical delivery system, TDS）的药品研发和质量信息。
这份 28 页的指南草案解释了 FDA “关于产品设计和药物研发，制造过程和控制以及成品控制”的当前思想，此外还针对质量与产品性能和潜在安全性问题紧密相关的领域提出了特殊考虑，例如粘合失败以及加热对药物递送的影响。
顾名思义，透皮递药系统 是指将活性成分（药物）通过皮肤递送至全身循环，而局部递药系统 则是指将活性成分递送至局部组织。FDA 表示，这两种系统“都存在类似的制造和质量控制问题，并且给患者带来类似的风险”，而且这两种系统大多数属于两个类别之一：基质型和液体或凝胶储库型递送系统。FDA 指出，该指南可能不适用于其它类型的 TDS，例如，微针，主动运输 TDS 或用于破损皮肤的 TDS，并且由于“与储库型 TDS 相关的固有失效模式和安全风险”，因此 FDA 建议 TDS 生产商和申请人专注于对基质型 TDS 的研发。
通过 TDS 递送的药物被视为组合产品，因此 FDA 表示，除了当前对组合产品 的 CGMP 要求外，还适用于 21 CFR 第 820.30 部分 对器械的设计控制要求。FDA 解释指出，“设计控制活动应确认组成部分之间没有负面相互作用，并确保其组合使用可使组合产品是安全有效的，并且按预期起效。”FDA 表示，“虽然质量源于设计（QbD ）和设计控制具有相似的特征和目标，但器械质量系统法规（21 CFR 820 ）包括生产商必须满足的设计开发特定要求。”
但是，FDA 提出，利用 ICH Q8(R2) 中所述的药物开发原则，申办人可能也能满足这些要求：“例如，质量目标产品概况（QTPP ）与‘设计输入’（21 CFR 820.30(c)）类似，可确保设计要求适合于产品的预期用途。此外，为确证成品是否满足关键质量属性（CQA ）而进行研究还可能涉及到设计‘确证’和‘验证’（21 CFR 820.30(f), (g)），以确保产品的‘设计输出’（21 CFR 820.30(d)）可以让产品安全有效地达到预期效果。”
指南推荐的 QTPP 要素的一些示例包括在达到治疗效果的活性成分的体内递送，残留药物的最小化，对佩戴持续时间的依从性 ，刺激最小化，货架期 的化学和物理稳定性以及与非药物成分相关的杂质。FDA 指出，申办人可能会“根据治疗需求、患者人群或其它功能特性要求来确定其它 QTPP 要素。”
FDA 还强调，申请人应在开发初期就确定通过 TDS 递送药物的潜在 CQA，并且“通常应包括外观（例如，缺乏可见晶体）、尺寸、计量单位的均匀性、含量测定、渗透促进剂含量、杂质 和降解产物 、体外药物释放曲线、防腐剂/抗氧化剂含量（如果有）、剥离粘合力、粘性、释放衬垫剥离强度、剪切强度、冷流、残留溶剂 、残留单体、微生物限度 和包装完整性 。”
指南还继续讨论了 TDS 产品的产品和工艺开发，以及应包含在申请中的信息。另外指南最后还提出了关于产品粘附力以及产品贮存和丢弃的特殊考虑。
整理：识林-蓝杉® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料 FDA Guidance: Transdermal and Topical Delivery Systems - Product Development and Quality Considerations 2019/11 Michael Mezher. FDA Drafts Guidance on Transdermal and Topical Drug Delivery Systems.
适用岗位必读指南：
QA：负责确保所有操作符合cGMP要求，包括生产、质量控制、设备维护等。 生产：必须遵守书面程序，确保产品质量。 质量控制（QC）：负责样品的测试和批准或拒绝，以及稳定性测试。 设备维护：确保设备清洁、维护和校准符合规定。 仓储与分销：遵守药品存储和分发的书面程序。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量控制单元的责任： 必须有一个质量控制单元，负责批准或拒绝所有组件、药品容器、包装材料、标签和药品，并审查生产记录以确保没有错误发生或错误已得到全面调查。
人员资质与责任： 参与药品生产、加工、包装或储存的人员必须具备相应的教育、培训和经验，并遵守良好的卫生习惯。
设备设计、清洁与维护： 设备应适当设计，便于操作、清洁和维护，并按规定进行定期清洁和维护。
组件和药品容器的控制： 必须有书面程序详细描述组件、药品容器和闭合件的接收、识别、存储、取样、测试和批准或拒绝。
生产和过程控制： 必须有书面程序确保药品具有其声称或代表的身份、强度、质量和纯度，包括偏差处理和产量计算。
包装与标签控制： 必须有书面程序确保正确的标签和包装材料用于药品，包括防篡改包装要求。
仓储与分销程序： 必须有书面程序描述药品的存储和分发，确保药品质量。
实验室控制： 必须建立科学合理的规格、标准、抽样计划和测试程序，以确保药品及其组件符合适当的身份、强度、质量和纯度标准。
记录与报告： 所有与生产、控制或分发相关的记录必须保存至少一年，或在特定情况下保存更长时间，并随时可供授权检查。
退回和报废药品的处理： 退回的药品必须被识别并保留，除非证明其符合适当的安全、身份、强度、质量和纯度标准，否则应销毁。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证） ：应全面理解并执行820条款下的所有要求，确保公司的质量体系符合规定。研发 ：需特别关注设计控制相关条款，确保产品设计符合规定要求。生产 ：应遵守生产和过程控制相关条款，保证生产过程的合规性。注册 ：需了解文件中关于设备分类和法规要求的部分，以便于正确进行产品注册。文件适用范围：
本文适用于所有在美国制造、进口或销售的医疗设备，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等。适用于创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。发布机构为美国FDA，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。
文件要点总结：
质量体系规定 ：强调制造商必须建立和维护一个适当的质量体系，以满足特定医疗设备的设计和制造要求。管理责任 ：明确管理层需确立质量政策，提供资源，并任命管理代表以监督质量体系的有效性。设计控制 ：规定了设计过程中的输入、输出、评审、验证、确认和变更控制的详细要求。文件控制 ：要求对所有文件进行批准、分发、更改和记录控制。生产和过程控制 ：强调了生产过程的监控、控制和验证，以及生产环境和设备的适当性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证） 注册（负责药品注册文件的准备和提交） 研发（负责药品的研发和质量特性研究） 生产（负责药品的生产过程和控制） 工作建议：
QA：必须熟悉本文中关于TDS产品质量控制和稳定性研究的要求，确保生产过程和产品质量符合FDA指南。 注册：在准备NDA或ANDA时，需包含本文中提到的所有技术数据和信息，确保申请文件的完整性和合规性。 研发：根据本文的指导，进行TDS产品的设计和开发，包括QTPP的建立和CQAs的识别，以及相应的风险评估。 生产：遵循本文中关于制造过程和过程控制的描述，确保商业化生产过程的合规性和产品质量。 适用范围：
文件要点总结：
产品质量目标概况（QTPP）： 明确了TDS产品在研发前应建立的质量目标，包括活性成分的体内输送、残留药物最小化、粘附性、刺激性最小化等质量考虑因素。关键质量属性（CQAs）： 强调了在TDS研发过程中识别和控制CQAs的重要性，包括产品外观、尺寸、剂量单位均匀性、体外药物释放等。产品和过程开发： 建议应用质量源于设计（QbD）原则，通过系统的质量风险评估和过程特性研究来识别和控制制造过程中的关键参数。申请提交信息： 详细说明了在新药申请（NDA）和仿制药申请（ANDA）中应包含的制药开发和质量信息，包括批配方、注册/展示批次的期望、产品特性研究和拟议的制造变更。特殊主题： 讨论了产品粘附性的考量和产品存储与处置的标签考量，强调了在实际使用中评估TDS粘附性能的重要性，并建议在标签中明确说明TDS的存储条件和处置指南。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development 适用岗位（必读） 研发（R&D） ：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。质量管理（QA） ：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。注册（Regulatory Affairs） ：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。工作建议 研发（R&D） ：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。质量管理（QA） ：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。注册（Regulatory Affairs） ：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。适用范围 本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。
要点总结 设计空间（Design Space） ：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。质量风险管理（Quality Risk Management） ：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs） ：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。控制策略（Control Strategy） ：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。生命周期管理（Lifecycle Management） ：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
