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FDA 发布局部和透皮系统的黏附力评估指南草案
出自识林
2021-07-06
美国 FDA 于 7 月 1 日发布了《新药申请中提交的局部和透皮系统的黏附力评估》指南草案，为旨在评估透皮和局部给药系统（统称为 TDS）黏附性能的临床试验提供建议。
指南指出，表面积是确定通过 TDS 递送的药物量的重要变量；黏附性能会影响 TDS 产品的安全性和有效性，因为黏附失败会导致由于次优剂量或早于计划剂量使用时间的新 TDS 使用的暴露增加而导致的有效性降低。无论身体运动、出汗、淋浴等活动产生湿气，以及接触衣物、床上用品和其它表面，TDS 都必须保持依从性。此外，TDS 的完全剥离还可能会给儿童或其他家庭成员带来风险，他们可能会无意中接触到药物。
根据指南，“TDS 的研发多年来一直在发展，尤其是在预期的黏合性方面。现在开发的 TDS 产品可能会使用第一批TDS 产品获批时尚不可用的技术。”
体内临床黏附试验应该是通过 TDS 递送药物的新药申请或补充新药申请程序（NDA 或 sNDA）的一部分。需要进行此类试验的情况包括在 NDA 中提交新 TDS，或为先前批准的 TDS 提交 sNDA 以寻求对新患者人群、应用部位、黏附时间或规格的批准。TDS 的批准后变更涉及可能影响黏附的变更通常也需要进行新的试验。
FDA 指出，黏附试验中应使用拟议商业产品，而不是安慰剂配方，因为 API“会影响 TDS 的黏附特性”。此外，应在试验中使用拟议的最大 TDS 尺寸，因为增加的尺寸可能会因扭转应变和屈曲而增加脱落的风险。应使用最大扭转应变或与衣物或床上用品接触的一个或多个位置进行测试。
在某些情况下，申办人应计划执行住院临床佩戴试验，还应使用患者日志中的数据进行门诊患者临床佩戴试验。住院患者试验可以是独立的试验，也可以与药代动力学试验一起进行。
FDA 在指南中指出，“尽管临床佩戴试验的住院环境设置可以了解到 TDS 的黏附能力，但是实际用户体验可能会有所不同。”使用患者日志将帮助申办人收集这一信息，在评估新型 TDS 时，评估阿片类药物等高风险药物成分时，或者在评估“临床佩戴试验可能无法充分捕获目标人群的使用情况”时，这些信息就尤为重要。
指南草案列出了需要包含在患者体验日志中的信息，包括施用部位、跨时间相等的多个评估间隔，以及对保持黏附的 TDS 表面积百分比的估计。日志还应寻求有关 TDS 的移除、平滑或按压，任何计划外的更换以及涉及接触水或出汗的日常活动的信息。此外，应记录任何局部问题，申办人应指定电子病例报告表。
TDS 应施用于清洁、裸露的没有外用产品的皮肤；施用前应剪掉毛发但不剃光。参与者的活动应该不受限制，他们应像往常一样洗澡和淋浴，记录这些和其它可能影响黏附的活动。在任何情况下，申请人都不应因为影响产品性能的风险而对遮盲参与者和评价员使用绑定或覆盖措施。
指南草案列出了应在参照和测试 TDS 中评估黏附力的时间点。佩戴期为 7 天的 TDS 应至少每天评估一次，建议对佩戴期更短的 TDS 进行更频繁的评估。一般来说，评估应该在时间上均匀分布。
指南草案建议黏附力应由“受过训练的观察者”评估，该观察者可以估计在每个评估点仍黏附在皮肤上的 TDS 总表面积的百分比。可以使用网格或点阵作为辅助，但不得对 TDS 施加压力。每个时间点的评估都应附有照片。
指南草案还列出了统计考量因素，包括统计功效所需的样本量。
作者：识林-蓝杉
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适用岗位及工作建议： - 研发（R&D）：必读。应根据指南评估新药申请中局部和透皮系统的黏附力，设计符合FDA要求的临床试验。
- 注册（RA）：必读。需理解黏附力评估要求，准备和提交新药申请（NDA）或补充新药申请（sNDA）时，确保包含必要的黏附力评估数据。
- 临床（Clin）：必读。在设计和执行临床试验时，遵循指南中关于黏附力评估的具体指导。
适用范围：
本文适用于化学药中的局部和透皮系统（TDS），包括创新药和仿制药，适用于美国FDA监管下的处方和非处方药物产品。不包括生物制品。 文件要点总结：
FDA的这份指南草案提供了关于局部和透皮系统（TDS）黏附力评估的推荐，这对于TDS产品的安全性和有效性至关重要。黏附力的不足可能导致剂量不足或意外暴露，影响药物效果和安全性。指南强调了进行临床黏附力试验的重要性，并提供了详细的试验设计、数据评估和其他考虑因素。特别指出，试验应使用拟商业化的产品，禁止使用覆盖层或胶带，且应允许受试者进行正常活动。此外，指南还强调了统计评估的重要性，建议使用特定的假设检验来评估黏附力，并要求有足够的样本量以确保研究的效力。指南还建议在更大的临床试验中收集关于产品黏附力的用户反馈，以更全面地了解实际使用情况。最后，指南要求以标准化格式提交试验数据，并提供了数据提交的具体格式要求。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
