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FDA质量管理成熟度线上研讨会内容梳理
出自识林
2022-06-09
近日，FDA举办了为期两天的质量管理成熟度（QMM）线上研讨会。本次研讨会主要介绍了质量管理成熟度计划的基本概念、评估方法、实施现状、经验教训和业界反馈等，本文对研讨会的主要内容进行了归纳梳理。
一、质量管理成熟度的未来
定义和主要构成
FDA应领导开发一个框架，以衡量和提供有关设施质量管理成熟度的透明度，并与行业、学术界和其他利益相关者一起参与。– 《白宫的100天报告》
质量管理成熟度(QMM)是药品生产商拥有一致、可靠和稳健的商业工艺以实现质量目标并促进持续改进时所达到的状态。如下图所示，质量管理成熟度需要由包括质量量度在内的多个支持因素构成。
FDA推进QMM的流程
- o 国内FDF工厂
- o 国外API工厂
实现QMM的主要挑战
QMM计划的关键要素
- o 客观一致
- o 标准化和验证
对各方利益相关者的好处
二、药品短缺与质量管理成熟度
瑞士圣加仑大学、PDA协会和邓白氏公司都对质量文化的主题进行过研究。这些研究表明，“拥有更成熟制药质量体系的场地能够更好地预测和抵御供应链中断和药物短缺。”见相关资讯【FDA提出应奖励具有成熟质量体系的制药商以预防药品短缺】
短缺的历史原因
2019年FDA工作组报告指出，2013-2017年药品短缺的主要原因为质量问题。
当前的挑战
- 由于产能有限和疫苗/相关产品在同一条生产线上生产，生产线和厂房设施之间的“竞争”
- 整个行业的制造组件（例如过滤器）和其他商品（玻璃、塞子、袋子）供应短缺
- o 55%的短缺归因于生产延误以及与质量相关的问题
- o 32%的短缺归因于需求增加
持久的解决方案–2019年药品短缺报告
- 建议：创建评级体系以激励药品生产商投资实现质量管理体系成熟度
三、QMM与质量量度和ICH Q12之间的关系
FDA强调，质量量度和质量管理成熟度不是一回事，质量量度是评估质量管理成熟度等级的一种度量，质量量度倡议会为QMM提供信息。见相关资讯【FDA修订后的质量量度计划因提供更大的灵活性而受到称赞】
QMM信息可以促进更好的供应商关系（对于行业）和更有针对性的监督（对于FDA）。
- 质量量度与ICH Q12工具共同促进更有效地实施工艺改进，进而实现更高的质量管理成熟度
四、质量管理成熟度试点 ：CDER的经验教训
QMM试点 - 目标和FDA角色
见相关资讯【FDA宣布两项质量管理成熟度试点计划】
- CDER聘请了两名第三方评估员，根据具体客观指标开展QMM试点
- o 建立最佳实践
- o 与行业横向比较
- o 定量综合评级
- o 7家国内生产商
- o 授予Pacific Force Consulting Group, LLC的合同
- o 2021年9月完成
- o 8家国外生产商
- o 授予Shabas Solutions, LLC的合同
- o 2022年3月完成
FDA以观众身份参与试点评估，注重于观察和学习，并在整个试点过程中向第三方评估员提供反馈。此外，FDA对参与工厂进行跟踪调查，包括评估工具、评估方法、评估报告和一般QMM计划问题。
评估过程
国内试点包括两个阶段。第一阶段为自我评估协议，包括24个问题；第二阶段包括后续问题。评估主要包括6个QMM计划领域：领导和治理、运营、持续改进、利益相关者的参与和满意度、知识管理、劳动力参与。外国试点促进虚拟评估，包括15个实践区域和66个问题，侧重体现以下4个QMM支柱：可持续性、风险管理、合规、质量文化。
在评估过程中，FDA总结了以下经验：
1. 准备
- 在启动前需要一个关于流程和预期结果的单页纸或准备会议
- o 应提前两周寄出
2. 答题时间
- o 应该更加动态
3. 评估问题
- o 评估员的文档级别
- o 可验证的客观证据
- o 对无法评分的元素进行评分（例如，缺失数据）
- o 集团基本公司问题和下属工厂问题
- o 跨不同主题领域的内容重复（例如QRM）
- o 考虑特定行业的问题
4. 讨论
- 协调后，针对特定主题领域的房间内有合适的现场工作人员，评估会更加顺利
评估评分方法
对于国内外两种试点，参与者的分数从1到5不等，其中1代表质量成熟度最低，5代表最高。国内试点评分采用场地自我评估和PFG评估工具两种方式，对于分歧较大的情况，需要讨论形成共识。国外试点的生产商能够看到他们与同行进行比较的情况。
1. 国内试点评分
- 应用层级定义和ADLI+R维度：方法、部署、学习、集成+结果
国内试点报告示例：
2. 国外试点评分
评估者行为
在评估过程中，评估者行为需要注意如下几点：让被评估场地感觉舒适是一门值得研究的艺术；抓住机会，提出后续问题，通过证据收集证实；避免引导和影响问题的解答；不要问之前在另一个问题中回答过的问题；尽量减少演讲和发表意见；避免因好奇而使话题偏移；了解所评估场地，避免快速连续提出或更改问题时的困惑，并考虑被提问的员工级别。
实施QMM计划
对于QMM计划的具体实施，FDA总结了几点：由FDA或第3方执行；虚拟或现场执行；促进自愿参与的激励措施；制定再评估期；分配最终评级，考虑评估分数和其他因素。
五、质量管理成熟度国内外试点行业看法
FDA表示，从国内外试点企业的反馈中来看，质量成熟度评估帮助场地确定了他们的优势和劣势。在某些情况下，一些主题领域以前没有被考虑过，而是在QMM评估期间首次曝光。许多场地表示试点对他们的持续改进计划有益，帮助他们反映了他们不擅长的地方以及需要改进的地方。
FDA认为，执行两个质量管理成熟度试点为FDA如何实施未来的QMM评估协议提供了大量的参考。总的来说，试点提供了对未来QMM评估协议的设计和实施的见解，利益相关者的参与强调了额外的计划考虑，计划整体向好的方向发展。
作者：识林-雪杉
识林®版权所有，未经许可不得转载
岗位必读建议- 研发（R&D）：理解原料药开发和生产过程中的关键质量属性（CQAs）及其与药物产品的关系。
- 质量管理（QA）：掌握文件中提到的质量风险管理（QRM）和控制策略，确保生产过程的合规性。
- 注册（Regulatory Affairs）：熟悉CTD格式下原料药生产过程开发和相关信息的提交要求。
- 生产（Production）：了解生产过程描述和过程控制，以及如何在生产过程中应用设计空间。
文件适用范围本文适用于化学药品和生物技术/生物制品的原料药开发与生产。特别针对Common Technical Document (CTD)格式下第3.2.S.2.2 - 3.2.S.2.6节的内容组织。不适用于临床研究阶段的提交内容。发布机构为国际协调会议（ICH），适用于跨国药企和Biotech公司。 文件要点总结- 生产过程开发目标：确立能够持续生产预期质量的原料药的商业生产过程。
- 原料药与药物产品的质量关联：原料药的预期质量应通过其在药物产品中的使用以及对其物理、化学、生物和微生物特性的理解来确定。
- 生产过程历史与变更管理：描述原料药生产过程的显著变化，并评估这些变化对原料药质量的潜在影响。
- 控制策略：基于当前产品和过程理解，确保过程性能和产品质量的计划控制集合。
- 设计空间：已证明能提供质量保证的输入变量和过程参数的多维组合和交互作用。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应全面理解ICH Q12指南，确保质量体系与监管要求一致，指导产品生命周期管理。
- 注册部门：需熟悉ICH Q12指南，以便在药品注册过程中有效应用，确保申报材料符合监管要求。
- 研发部门：应了解ICH Q12指南中关于药品开发阶段的技术和监管考虑，以促进创新和持续改进。
- 生产部门：需掌握ICH Q12指南，特别是在已建立条件（ECs）和变更管理协议（PACMP）方面的要求。
文件适用范围：
本文适用于需要市场授权的化学药品和生物制品，包括药械组合产品。不包括为遵守药典新修订或更新的专论所需的变更。适用于全球范围内的药品注册分类，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结： - 变更管理框架：提供了一个框架，以更可预测和高效的方式管理批准后CMC变更。
- 已建立条件（ECs）：明确了MAH与监管机构之间的共识，规定了确保产品质量的要素，以及变更时需要进行监管沟通的条件。
- 变更管理协议（PACMP）：提供了一种监管工具，允许MAH与监管机构就变更所需的信息和监管提交的类型达成预先协议。
- 产品生命周期管理（PLCM）文件：作为ECs和变更报告类别的中央存储库，捕捉商业阶段产品如何被管理。
- 药品质量体系（PQS）与变更管理：强调了PQS在管理供应链和产品生命周期中的变更管理的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development适用岗位（必读）- 研发（R&D）：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。
- 质量管理（QA）：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。
- 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。
工作建议- 研发（R&D）：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。
- 质量管理（QA）：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。
- 注册（Regulatory Affairs）：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。
适用范围本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。 要点总结- 设计空间（Design Space）：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。
- 质量风险管理（Quality Risk Management）：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。
- 关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。
- 控制策略（Control Strategy）：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。
- 生命周期管理（Lifecycle Management）：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：深入理解质量风险管理原则，确保质量体系的合规性。
- 注册：掌握质量风险管理在药品注册过程中的应用，为注册策略提供支持。
- 研发：在药品开发阶段运用质量风险管理，优化产品设计和工艺。
- 生产：利用质量风险管理工具，提高生产过程的质量和效率。
- 市场：了解质量风险管理对市场策略的影响，确保产品信息的准确性。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品及生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药等。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业，由国际药品监管机构ICH发布。 文件要点总结： - 质量风险管理定义与重要性：强调质量风险管理是评估、控制、沟通和审查药品质量风险的系统过程，对保护患者和提高产品质量至关重要。
- 风险管理过程：明确了质量风险管理的一般过程，包括责任分配、启动风险管理过程、风险评估、风险控制、风险沟通和风险审查。
- 风险管理方法论：提供了风险管理方法和工具的指导，如FMEA、FMECA、FTA等，以及如何将这些工具应用于药品质量和风险管理。
- 质量风险管理的整合应用：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，包括开发、生产、设施设备、材料管理、实验室控制等各个方面。
- 监管要求与沟通：指出质量风险管理有助于满足监管要求，改善行业与监管机构之间的沟通，并可能影响监管监督的程度和级别。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。
- 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。
- 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。
适用范围：
本文适用于涉及化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于不同规模的企业，如Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由相关药品监管机构发布。 文件要点总结： - 质量管理体系概述：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。
- 产品质量实现要素：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。
- 质量保证要素：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。
- 质量风险管理：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。
- 质量管理系统文件：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
