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FDA澄清对药械组合仿制产品用户界面的要求
出自识林
2017-01-27
美国FDA于1月13日发布题为《以ANDA形式递交的药品-器械组合产品的比对分析和相关比对使用人为因素研究》的指南草案，指南中包括确定一个新的药械组合产品的候选仿制产品是否与其参照产品治疗等效或可替代的标准。FDA在指南草案中为仿制组合产品设定了很高的标准，规定产品必须能够在没有医疗保健提供者干预或患者再培训的情况下使用。这种政策不仅使竞争的可替代产品难以进入市场，而且因为研发成本的提高，仿制产品所需开展的研究也限制了仿制品可能产生的一些节约。
作为传统标准仿制产品与参照产品产生相同的临床效果的一部分，FDA在指南草案中指出，“打算考虑仿制组合产品是否可以在无需医疗保健提供者干预和/或在使用仿制组合产品之间无需额外培训的情况下替代参照药品”，并且指出在评估每件ANDA申请时将具体问题具体分析。
FDA指出，仿制组合产品不必具有与参照产品相同的方面或与参照产品完全相同地使用，这在某些情况下可能是不可行的（例如，参照产品的给药装置受专利保护）。但是在有差异的地方，尤其是在器械的用户界面方面，可能需要额外的研究或数据来支持批准。这些数据可来自于比对人因研究，这不是临床研究，而是设计用来“确认仿制组合产品和参照产品之间在器械和标签上的差异是可接受的，并且可以完全预期仿制组合产品在标签指定的条件下将产生与参照产品相同的临床效果和安全性。”
提高竞争门槛？
作为仿制产品申办人可能会有质疑，鉴于仿制产品通常较为微薄的利润，指南所规定的要求是否比他们所能容忍的更困难和更昂贵。但组合产品联盟法律总顾问Bradley Thompson表示，这些研究不必是负担沉重的，而是劳动密集型的。参与者规模通常较小，并且不像临床试验那么昂贵，因为这些研究通常涉及专家对产品的预期用户进行观察，以查看是否有任何地方导致困惑或不确定性。
当然，此类研究也可能被用于保护品牌产品免受竞争。以著名的EpiPen肾上腺素自助注射器为例，Mylan公司为阻止Teva公司提交的ANDA申请获批，提交公民请愿，要求在完成比对性能检测并且FDA决定患者可以使用EpiPen的使用说明操作Teva的器械之后方能批准ANDA申请。作为请愿的一部分Mylan公司提交了一项研究，将其EpiPen（肾上腺素）与候选肾上腺素自助注射器相比对，发现一些患者和护理人员在使用候选仿制产品时试图像EpiPen一样操作。Teva的仿制产品的功能与EpiPen并不完全一致，Mylan认为患者可能会感到困惑，尤其是在需要肾上腺素的紧急情况下。Teva的ANDA申请最终收到了FDA的完全回应函。EpiPen因在2016年价格暴涨至超过600美元而成为焦点，引发患者和国会议员的愤怒。EpiPen器械受专利保护，意味着相同的仿制器械是不可能的。如果没有医疗保健提供者的干预和/或患者再培训，则不能克服其它自助注射器的固有差异，那么可能会限制产品竞争。
设计差异可能导致人为因素研究
指南草案建议申办人开展阈值分析以确定是否可能存在影响患者使用产品的重大器械设计差异。如果没有发现差异，可能不必开展人为因素研究。如果数据和信息支持产品不涉及可能影响可替代性的关键设计属性，则微小差异是可以接受的。
如果研究发现存在可能影响设计产品给药的关键设计属性的“其它设计差异”，申办人应“坚决”考虑修改其用户界面设计。FDA还可能要求比对人为因素研究或其它数据以解决这些差异是否为患者带来风险。
在提交ANDA之前，FDA强烈建议申办人通过受控函或ANDA提交前会议与FDA讨论候选产品。FDA表示，在与FDA的交流中，申办人应包括候选组合产品的原型、参照产品样本和阈值分析的结果。
使用非劣效性研究设计
指南指出，比对人为因素研究通常设计为非劣效性研究，并检测候选仿制产品给药装置的差错率与参照产品给药装置的差错率。此类研究的目的是确定当对器械设计做出重要改变时差错率是否增加。差错率将根据适应症的不同而在产品之间有所不同，FDA和申办人应在开展研究之前决定可接受的误差范围。
FDA还表示，申办人应开展风险评估，以确定最影响患者操作产品能力的器械设计属性。在某些情况下，可以确定将研究集中于可能有困难的一个患者亚群。在高风险组的成功研究可以预先排除在其他患者群体中的类似研究。指南指出，“如果在高风险亚群中证明了可替代性，那么通常不会预期申请人在低风险压群众开展比对使用人为因素研究。”
整理：识林-椒
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参考资料
法规指南解读 适用岗位（必读）： - ANDA提交人员：负责准备和提交ANDA的专业人员，需深入理解用户界面的比对分析和人为因素研究的要求。
- 设计与开发团队：涉及药品-器械组合产品设计的团队，应确保产品设计与RLD的界面一致性。
- 质量管理（QA）：确保ANDA提交过程中遵循FDA指南和法规要求。
- 临床研究团队：在必要时，负责设计和执行比较使用人为因素研究。
工作建议： - ANDA提交人员：确保ANDA文件中包含对用户界面的详尽分析和必要的人为因素研究数据。
- 设计与开发团队：在设计阶段早期进行阈值分析，以最小化与RLD的用户界面差异。
- 质量管理（QA）：审核ANDA文件，确保符合FDA指南草案中提到的所有建议和要求。
- 临床研究团队：在阈值分析后，如需进行人为因素研究，设计合适的研究方案并收集数据以支持ANDA。
文件适用范围：
本文适用于以ANDA形式提交的药品-器械组合产品，包括化学药品和生物制品，主要针对美国市场的药品注册。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 文件要点总结： - 用户界面比对分析：强调ANDA提交时，需对拟议的通用组合产品用户界面与RLD进行详尽的比对分析。
- 阈值分析重要性：明确了在产品开发早期进行阈值分析的必要性，以识别和评估用户界面设计差异。
- 设计差异处理：如果阈值分析发现非微小设计差异，建议修改产品设计或进行比较使用人为因素研究。
- 比较使用人为因素研究：在阈值分析后，如果设计差异可能影响产品替代性，则可能需要进行此类研究以确认差异可接受。
- 监管要求理解：指出FDA指南文件为推荐性质，不具法律约束力，但建议遵循以满足适用法规要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
