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FDA可能会对预充式注射器组合产品发布更多缺陷函
出自识林
2016-07-06
带有无针预充式玻璃注射器和连接装置的组合仿制药的提交可能会受到缺陷信的冲击。Sandoz公司政策和监管策略负责人Nicholas Tantillo在5月17日仿制药协会CMC研讨会上断言，预充式注射器的器械连接问题可能成为在某些药械组合简化新药申请（ANDA）审评期间新的“常见缺陷”。
在一系列不良反应之后，FDA已于三年前发布题为《递送药品和生物制品的玻璃注射器：国际标准化组织（ISO）标准11040-4的补充技术信息》的指南草案，建议制造商开展一系列包括人为因素测试在内的检测，以确保这些产品的安全性和有效性。但Tantillo表示，由于FDA在审评仿制药申请方面的积压，相关的缺陷现在刚刚出现在完全回应函（CRL）中。
指南草案
FDA于1999年5月发布的关于容器和包装材料的指南 — 《人用药和生物制品包装容器密封系统行业指南》，之前一直是预充式注射剂制造商寻求指导的资源。指南规定每个拟定包装系统应适于其预期用途，并应充分保护剂型以及与剂型相容。还应考虑剂型和给药途径的安全使用。Tantillo指出，“（1999年指南的）重点是保护、安全性和相容性，对性能有一些讨论。主要侧重于对容器检测的USP通则的理化评估。”
在2010年和2011年一系列不良反应报告之后，FDA开始关注这些产品。Tantillo指出“FDA得出结论，仅符合当时的标准，例如1999年指南和现行ISO标准是不足够的，事情已经发生了变化。”相比ISO标准11040-4和1999年的指南，2013年的指南对预充式玻璃注射器规定了更广泛的检测。2013年的指南侧重于玻璃注射器和连接装置间的连接性问题。连接装置的实例包括静脉内线路鲁尔连接、无针鲁尔锁紧接头、适配器和传输单元。同样的原则也适用于笔式注射器。
不良反应报告
这些不良反应包括某些预充式无针注射器与某些无针静脉接入系统使用时的连接问题。“包括注射期间注射器顶部破碎、针头脱落，注射器破碎或阻塞静脉输液线路。”这些不良反应报告涉及强心药腺苷和胺碘酮在预充式玻璃注射器中向患者给药。注射器在与尖端被激活的无针静脉输液系统连接的过程中发生阻塞和故障。插入注射器的行为引发接入系统的尖端阻塞或在注射器顶部脱落，从而阻止药物递送。所报告的产品是由Teva制药、Sagent制药、Baxter公司和Wockhardt公司生产的。（参见FDA Drug Safety Communication: Connection problems involving certain needleless pre-filled glass syringes containing adenosine and amiodarone 2011-05-06）
ANDA缺陷函
他举例说明了FDA的想法如何从2015年9月发布的一封ANDA缺陷函中开始改变。在缺陷函中，审评人员指导申请人“提供2013年指南对提交所要求的所有数据和信息”。这包括性能检测“以确保在给药期间和整个产品保质期，注射器和安全针之间正确地连接/配合，以及预充式注射器和针头组件之间没有任何性能问题（例如液体泄漏、针头脱落等）。”
Tantillo表示，指南还提出一个目前尚未得到充分解决的问题：因为人为因素测试在证明安全性和有效性方面与临床研究相似，申办人是否需要开展临床试验以证明安全性和有效性。如果是这样的话，做这些试验是否必须通过伦理审查委员会的批准？“在某些情况下可能需要，因为涉及受试者的安全性问题。”（编者注：人为因素是指在个人使用器械时对性能、安全性和有效性的影响。器械的使用差错往往是由于用户接口的设计导致的。）
总之，Tantillo表示，“如果你正在开发涉及到预充式玻璃注射器和与某些装置的连接的组合产品ANDA，你应该仔细地研究2013年的指南。而如果你有一件积压ANDA，那么你可能会收到一封缺陷函。”
整理：识林-苜蓿
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岗位必读建议： - 研发（R&D）：理解ISO 11040-4标准与产品设计的相关性，确保研发的玻璃注射器满足FDA的额外技术要求。
- 质量保证（QA）：监督玻璃注射器产品的质量控制，确保符合FDA指南中的建议和要求。
- 注册（Regulatory Affairs）：熟悉FDA对玻璃注射器的监管路径和提交要求，准备相应的市场申请文件。
- 市场（Marketing）：了解产品特性和监管要求，以确保市场推广材料的准确性和合规性。
文件适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的玻璃注射器，包括预充式和与药物或生物制品共同包装的空玻璃注射器。适用于在美国市场进行注册的大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： - ISO标准补充：“应当”提交额外技术信息以补充ISO 11040-4标准，确保玻璃注射器与连接装置的兼容性。
- 设计和重设计建议：推荐使用特定设计选项，如改进针头连接或开发专用双重连接设计，以提高连接性。
- 市场提交数据要求：在市场申请中“必须”包含证明玻璃注射器与连接设备兼容性的数据和信息。
- 功能性性能测试：包括密封完整性测试、滑动力、断裂力等测试，以证明注射器的功能性和连接性。
- 生物相容性和灭菌：需要数据证明产品符合ISO 10993的生物相容性要求，以及灭菌过程的一致性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- 研发（R&D）：确保药品和生物制品的包装系统在研发阶段就符合指南要求，进行适宜性测试和质量控制。
- 质量保证（QA）：负责监督包装组件的质量和适宜性，确保所有包装材料和系统遵守cGMP规范。
- 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册过程中，提供符合本指南要求的包装系统信息，确保注册文件的完整性和合规性。
文件适用范围本文适用于人类药品和生物制品的包装容器封闭系统。涉及的药品类型包括化学药品、生物制品，不包括中药或疫苗。适用于创新药、仿制药、生物类似药以及原料药的注册分类。主要针对美国市场，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结- 包装组件的适宜性：强调了对包装组件进行适宜性测试的重要性，包括对预期用途的保护、兼容性、安全性和性能的评估。
- 质量控制：规定了包装组件的质量控制措施，以确保生产过程或材料的一致性，防止对剂型质量产生不利影响。
- 稳定性研究：在稳定性研究中使用申请中的包装系统，并对可能的不稳定性迹象进行监测和评估。
- 变更管理：对于已批准的包装变更，必须向申请中报告，并遵循特定的补充申请程序。
- III型药物主文件（Type III DMF）：提供了关于包装组件的描述性信息、适宜性和质量控制信息，以及如何通过授权信将这些信息纳入申请中。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
