首页 > 资讯 > Elamipretide 完全回应函分析：临床证据、替代终点和 GMP 检查

出自识林

2025-08-20

*巴特综合征

近日，Stealth BioTherapeutics向美媒Pink Sheet全文分享了其严重罕见病巴特综合征（Barth syndrome）药物Elamipretide在5月份被FDA拒批时收到的完全回应函（CRL）。识林曾报道过该药物顺利通过专家咨询会投票，但最终被拒。

尽管此前FDA有计划及时公布CRL，但首批202份只涉及最终已批准药品，并且大多已在审评卷宗中公开。大众想得到“审评错题集”，目前还是只能通过申请人自行披露。有研究显示这种披露一般是应付了事，或是避重就轻。这份CRL是全文提交给媒体的，颇为难得，从中也可看出申请人仍然很有信心未来获批（截至发稿时Stealth已再次提交，并计划寻求快速批准）。现将主要内容编译如下，供参考。

临床研究数据不足：无显著改善，开放标签研究存在偏倚

FDA在CRL中指出，Stealth提交的SPIBA-201研究未能支持Elamipretide的有效性获得传统或加速批准。

该研究包括两部分：第一部分为随机、安慰剂对照试验，旨在评估药物对主要终点六分钟步行试验距离和总疲劳评分的影响，但结果显示Elamipretide未能在12周时显著改善这些指标。此外，所有次要终点均未达到名义显著性水平。

第二部分为开放标签、单臂扩展研究，评估了多个次要终点的长期趋势，但FDA认为对于那些依赖努力（effort-dependent，疗效评估取决于受试者努力程度）或可能因知晓治疗分配而受影响的终点，开放标签可能带来偏倚，并影响结果的可靠性。

替代终点有局限，也走不了加速批准路径

尽管替代终点左心室每搏输出量（LVSV）、单溶血心磷脂（MLCL）与四亚油酰心磷脂（CL）比值以及酰基肉碱不是依赖努力的终点，也不因知晓治疗分配而受影响，但FDA仍认为其存在重大局限，无法支持加速批准。

例如，所有受试者在SPIBA-201研究的基线时左心室功能均正常，虽然在研究过程中观察到平均三维LVSV指数（LVSVi）相对于基线体表面积（BSA）有所增加，但在不同时间点的平均LVSVi通常都保持在正常范围内，其临床相关性尚不明确。FDA还指出，SPIBA-201研究第二部分的持续时间较长，受试者年龄的增长可能对LVSV的变化产生影响，而这种不确定性进一步削弱了LVSV作为替代终点的有效性。

此外，在动物模型中，Elamipretide未能改善MLCL:CL比值，且在SPIBA-201研究中，与安慰剂组相比，Elamipretide组的MLCL:CL比值也未显示出显著差异。对于酰基肉碱的探索性结果，FDA认为其在临床应用中的价值尚不确定，这些结果难以作为支持药物批准的有力依据。

这些缺陷与生物标志物的效力有关，笔者联想到前不久FDA发布了一个数据库，罗列其提前认证的创新临床工具，也许药企可以考虑提前将自己的生物标志物或量表提交给FDA进行认证。

生产设施检查问题：CMO的cGMP检查问题波及，即使结果是VAI

除临床数据外，FDA在CRL中还提到了对第三方生产设施进行的cGMP检查（并非针对该药物的批准前检查，PAI）中发现的问题。检查结果显示该设施存在多项缺陷（最终定性是自愿行动指示，VAI），需在提交完整回复前向FDA提供满意的整改回应。整改结果取决于FDA的判断，且可能需要重新检查。FDA还指出，检查中发现的缺陷可能并不特定于该药物申请，Stealth需与工厂协调合作，确保及时整改。

可见，不仅是临床，FDA对于生产质量也相当重视。这也提醒我国出海创新药企，不仅需要关注CMC和cGMP，还不能只关注PAI。

给临床终点建议，还谈及上市后研究

尽管存在诸多问题，FDA在CRL中也为Elamipretide的后续审批提供了可能的路径。

在题为“前进道路”（Path Forward）的章节中，FDA考虑将SPIBA-201研究中通过手持式测力计评估的膝伸肌肌力作为潜在的中间临床终点，其结果可能更直接地反映药物对患者功能的改善，可用于加速批准。FDA还建议Stealth申请一次审评结题会议（End of Review meeting）以讨论这一潜在路径。

此外，FDA列出了（如果）NDA获批后Stealth需开展的上市后安全性研究，包括为期两年的大鼠致癌性研究、为期26周的小鼠致癌性研究以及多次给药Elamipretide对单剂量二甲双胍药代动力学影响的临床药代动力学研究，旨在进一步评估Elamipretide的长期安全性和潜在风险。

最后，FDA明确指出现有临床数据无法从12岁及以上的青少年患者外推至婴幼儿患者，但同时也说已经收到许多婴幼儿的扩展用药要求，并鼓励申请人开展系统性研究。

可以看到，FDA会在CRL中会提供许多具体建议，有助于临床亟需的罕见病药物再次申报。

识林-实木

识林^®版权所有，未经许可不得转载