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EMA 为26年前指南更新问答，阐明“首次开启或复溶后最长货架期”
出自识林
EMA 为26年前指南更新问答，阐明“首次开启或复溶后最长货架期”
2024-01-25
EMA于1月16日更新了“Quality of medicines questions and answers: Part 2 ”（药品质量问答：第二部分）页面，发布了一系列Q&A，并提供了一张决策树流程图。其内容是对1998年一篇相关指南的详尽的解释和说明，比仅有一页的原指南还要长。
旧指南的新Q&A：强调与明确
早在26年前发布实施的《人用无菌制剂首次开启或复溶后最长货架期》 指南非常简明扼要,主要规定了不同类别无菌制剂开启或复溶后,应提供的货架期相关数据。它强调由于使用环境难以预测,使用者有责任在使用过程中维持产品质量。指南还区分了无防腐剂 无菌制剂、含(内在)防腐剂无菌制剂和非水基(如油性)制剂三大类别,提供了建议措词。这些措词原则上必须逐字逐句包含在药品说明书，SPC（Summary of product characteristics，产品特点总结）等文件中。
新发布的问答对指南内容进行了扩展解释,其中强调了提供一致的开启后使用信息的重要性。主要补充和完善的内容包括:
1)开启后货架期声明应由化学、物理稳定性 试验结果支持;也可以接受其他科学论证。公司应考虑实际使用需求,研究确定无菌制剂开启或复溶后可以稳定保存的时间。
2)考虑实际使用环节,如医院药房调配至患者使用的时间,设计试验以评价产品开启后在不同条件下的稳定性。申报的开启后货架期不应超过实际所需时间。
3)产品信息中使用的开启后货架期文本原则上应遵循指南中的措词,明确说明开启后货架期时间及使用者责任。
4)指南中提供了三种标准文本模板,产品可根据自身数据条件选择使用。另外给出了流程图以帮助确定适当的文本。
并非“使用中稳定性”
问答中还提及EMA于2001年发布的《人用药品使用中稳定性测试指南》 ，要求药企参考该指南中的原则。该指南也提到了开启后稳定性实验设计的要求,但是需要注意的是,其适用范围为多剂量容器包装的产品,与本指南中的“开盖/复溶后保存期”的概念并不完全相同。
两者虽都涉及产品开启使用后在一定时间内的质量保持，都需要开展相应的稳定性试验以评价产品在开启后在不同条件下的物理化学和微生物学稳定性。但是，适用范围不同。“首次开启或复溶后最长货架期”适用于各类无菌制剂;而“使用中稳定性”更多针对的是多剂量容器包装的产品；技术关注点不同。“首次开启”更关注由于使用环境难以控制而带来的微生物污染 风险;“使用中”更强调物理化学稳定性；并且监管侧重不同。“首次开启”要求是规范性文件,提供的是SPC等标准文本模板，强调的是药品使用者（处方医师或护士）的责任;而“使用中稳定性”是针对药企的指导性文件,要求开展完整验证性研究，提出合理开盖后储存条件和货架期标准。
国内指南中的“使用中稳定性”和“配伍稳定性”
笔者在识林检索国内的相关要求。国内针对“首次开启或复溶后最长货架期”和“使用中稳定性”均无专门的法规指南，但在多个文件中均提及相关要求，摘录部分如下：
中国药典2020版《9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则》 。“此外，有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。例如，应对配制或稀释后使用、在特殊环境（如高原低压、海洋高盐雾等环境）使用的制剂开展相应的稳定性研究，同时还应对药物的配伍稳定性进行研究，为说明书/标签 上的配制、贮藏 条件和配制或稀释后的使用期限提供依据。”
CDE“化学仿制药共性问题”(2023.12.14) 。“使用中稳定性研究是考察药品在包装开启后的稳定性，为药品在包装开启后的使用期限与贮藏条件提供数据支持。多剂量包装药物，或者采用了具有保护功能次级包装的药物，都应进行使用中稳定性研究。试验样品的包装形式应与拟上市包装一致。如同时申报了不同尺寸的包装或不同规格 ，应采用暴露风险最高、对时间变化最敏感的包装或规格进行使用中稳定性研究，同时应提供选择的充分依据（包括必要的试验数据）。应尽可能模拟临床实际使用情况或采用更苛刻条件，考察周期应充分涵盖临床最长使用周期。应参考说明书中规定的使用方法，结合临床实际使用情况，在相对应的间隔时间点进行模拟操作。考察指标应能反映样品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学特性。应根据不同的剂型设置相应的考察指标。应参考参比制剂 说明书，并结合自制样品的特点，制定试验方案并对试验结果进行分析评估，以确定是否需要在说明书和标签中注明包装开启后使用期限与贮藏条件。如有异常结果，应进行合理的分析解释。”
不过，在CDE《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（征求意见稿）》(2023.10.07) 中，“对于临床使用过程中需复溶和/或稀释后使用的化学药品注射剂，如注射用无菌粉末和注射用浓溶液等，需进行配伍稳定性研究，考察药物在临床配制、存放和使用过程中质量随时间的变化情况，为注射剂药品的配制、配制后药液的存放条件和允许时限等提供依据。”可见，“配伍稳定性”的概念与EMA指南中的“开盖/复溶后保存期”更接近一些。
该指南虽“主要适用于化学药品注射剂上市申请与一致性评价 申请，不包括放射性药品 。”但也专门有一段阐述新药：“新药可根据药品特性、临床需要、临床使用条件（时间、温度、光照等）等合理设计试验，在新药研发早期，可采用小试样品或早期临床样品开展配伍稳定性研究，新药研发中发生处方变更 等情况时，可基于风险评估和需要重新开展配伍稳定性研究，上市注册申报配伍稳定性试验样品应具有代表性，对配伍稳定性中出现的新杂质应按杂质 研究相关指导原则进行归属研究，必要时进行安全性研究或提供其他安全性依据。根据研究结果在说明书中明确药品的配制方法、保存条件和允许时限等相关内容。”
几个概念之间，各有侧重，也相互交叉。药企分析研发人员可参考上述信息，在识林进一步检索调研中外法规指南，从而尽可能全面地完成此类研究。
作者：识林-实木
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必读岗位及工作建议：
QA：确保质量控制流程符合在用稳定性测试要求，监督测试的执行和结果的记录。 注册：在药品注册文件中包含在用稳定性数据或合理解释，确保符合监管要求。 研发：设计在用稳定性测试方案，确保测试能模拟实际使用情况。 适用范围：
文件要点总结：
在用稳定性测试目的 ：确立多剂量产品开封后在质量符合接受规格的期限。测试设计框架 ：包括批次选择、测试设计、存储条件、参数和程序等，考虑产品多样性。注册档案要求 ：应包含在用稳定性数据或不设立在用货架期的合理解释。测试批次选择 ：至少两个批次，至少一个批次接近其货架寿命末期，测试容器和封闭系统应与市场产品一致。测试参数监测 ：包括物理、化学和微生物属性，确保测试方法适合不同剂型。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南：
QA：确保产品在开封或复溶后的质量控制符合指南要求。 注册：在产品注册文件中包含适用的存储时间和条件信息。 研发：进行必要的稳定性研究，以支持产品开封或复溶后的使用期限。 文件适用范围：
文件要点总结：
适用范围明确 ：指南覆盖所有无菌产品，除了放射性药物和临时配制制剂。用户责任强调 ：用户需负责维护产品开封、稀释、复溶和存储过程中的质量。信息提供要求 ：申请人应进行适当研究，并在用户信息文本中提供相关信息。微生物学考量 ：无菌产品开封后应立即使用，除非在受控和验证的无菌条件下进行复溶/稀释。稳定性和存储条件 ：申请人需证明化学和物理稳定性，并根据个案合理化存储时间和条件。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 QA : 应关注文件中关于产品质量、稳定性测试、包装密闭系统颗粒、无菌测试等要求，确保公司产品符合EU的法规指南。研发 : 在设计药品配方和开发新药时，需考虑文件中提及的原料药质量要求、无菌药品的测试标准等。注册 : 负责确保注册文件和药品信息符合EU的法规要求，特别是关于药品稳定性、杂质限制和药品使用说明的准确性。生产 : 需要根据文件中的指导原则，制定和优化生产过程中的质量控制措施。文件适用范围 本文适用于在欧盟（EU）注册的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。涉及的药品类型包括肠外产品、滴眼液、吸入制剂等。适用于大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。
文件要点总结 肠外产品使用货架期 ：明确了开封或复溶后药品的使用货架期测试要求，强调在产品信息中提供一致的存储细节。包装密闭系统颗粒 ：禁止因包装密闭系统产生的颗粒而通过用户过滤步骤来补偿产品质量不足。无防腐剂滴眼液的多剂量容器 ：提出了证明无防腐剂滴眼液稳定性的质量数据要求，包括容器设计和功能、设计验证、微生物压力测试等。原料药减少检测 ：强调基于风险评估和历史数据，对接收的原料药进行检测，确保符合GMP要求。药品中的TiO2替换/去除 ：提供了技术和程序指南，要求药企努力研发替代品，以替换或去除药品中的TiO2。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：确保稳定性试验的执行与记录符合指导原则。 R&D（研发）：在原料药和制剂的研发阶段，依据指导原则设计试验方案。 Production（生产）：根据稳定性试验结果调整生产条件和工艺。 Regulatory Affairs（注册）：在药品注册过程中，确保提交的文件符合稳定性试验要求。 适用范围说明：
文件要点总结：
稳定性试验目的 ：为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，确定药品有效期。试验基本要求 ：包括影响因素试验、加速试验与长期试验，需使用一定规模生产的原料药物或放大试验的制剂产品。供试品包装一致性 ：加速试验与长期试验所用供试品的包装应与拟上市产品一致。分析方法验证 ：研究药物稳定性时，应采用验证过的专属性强的分析方法，重视降解产物检查。显著变化定义 ：明确制剂质量显著变化的标准，包括含量、降解产物、外观等多方面的指标。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
