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欧盟发布概念文件计划修订放射性药物和基于单抗的放射性药物指南
出自识林
欧盟发布概念文件计划修订放射性药物和基于单抗的放射性药物指南
2023-07-25
欧洲药品管理局（EMA）于 7 月 21 日发布了两份概念文件，讨论了与修订放射性药物和基于单抗的放射性药物指南相关的问题。
放射性药物是一类特殊类型的医药产品，其特殊性主要源于以下事实：当准备对患者给药时，含有一种或多种放射性核素，其强度以放射性表示（液体剂型的放射性浓度或在某些情况下每剂量单位的总放射性），剂量学以给予患者的放射性量表示，而不是以质量（或物质的量）表示，最后，放射性量随时间减少。这导致需要与“放射性药物”一起定义另外三种特定类型的医药产品：放射性核素发生器、放射性核素前体和试剂盒（用于放射性药物制剂）。
两份指南的修订，以及治疗性放射性药物开发的临床指南的制定将同时进行。
放射性药物指南修订概念文件
目前关于放射性药物的指南是 2008 年采用的质量指南，在过去几年中获得的不断增长的有关放射性药物的经验要求使得有必要更新现行指南。修订是为了进一步澄清一直存在的某些解释不统一的问题。解决当前指南中未涵盖或不够详细的部分问题。并且对放射性药物领域近期发展和新实践提出的新问题提供指导。
EMA 在概念文件中确定了将在修订指南中讨论的重点内容，包括：
1. 就指南涵盖的四类医药产品（放射性药物、放射性核素发生器、放射性核素前体和试剂盒）中的每一种的文件要求提供更详细的指导。对于每一项，澄清哪些物质/制剂应成为模块 3.2.S 和模块 3.2.P 的主题。并相应地澄清活性物质和成品制造过程之间的分离。
2. 考虑将指南涵盖的四种药品的申报要求分开在指南的不同部分是否有用。
3. 如果认为适当，引入额外的定义或提供有关放射性药物领域常见但并不总是具有相同含义的术语的使用指南。
4. 对于放射性核素的生产以及试剂盒活性物质和化学前体的制造，澄清应明确包含在档案中的工艺步骤和章节。此外，明确哪些涉及的制造商需要在申报中注明，哪些制造商还需要包含在管理数据中并遵守 GMP 要求。
5. 指出描述不同生产操作的最低要求。
6. 就原料药和成品生产中应被视为起始材料的物质、溶液或任何其他材料提供指导。
7. 解释在放射性分析测试程序的描述和验证方面需要提供哪些附加或具体信息，特别是治疗性放射性核素。
8. 明确欧洲药典不同文本的适用性和用途。专门用于放射性药物。
9. 就指南涵盖的四种不同类型药品的活性物质和成品所需的检测和可接受标准（如果相关）提供指导。
10. 讨论缺乏适用于化学、放射化学和放射性核素杂质的一般阈值的问题。
11. 详细说明活性物质和含有放射性核素的成品的稳定性方案的预期内容，以及根据稳定性方案和结果可授予的储存条件。
12. 提供证明给药剂量准确性所需数据的指导，例如 在小剂量和由用户在给药前进行相对稀释的情况下或在治疗性放射性药物的情况下。还将包括 SmPC 中规定的与给药剂量准确性相关的必要信息。
基于单抗的放射性药物指南修订概念文件
基于单抗的放射性药物指南最后一次修订 是 1991 年 5 月。自那以后，这一领域取得了许多进展，例如：各种新的抗体形式、新的缀合技术。与此同时，新的制造技术和分析方法也伴随着新的监管期望而发展，这在现行监管文件中得到了部分体现。这些发展需要在修订后的指南中得到解决。
单克隆抗体可以构成用于体内诊断或治疗的放射性药物的基础。因此，抗体或抗体片段只是药品的一个成分，在评估产品的质量和安全性时，除了抗体成分之外，还必须考虑放射性药物和辐射防护方面。指南中概述的原则也可能适用于可能与放射性核素结合的其他类型的生物技术衍生的蛋白质。
指南的修订将反映基于单克隆抗体的放射性药物的最新进展，并将提供有关这些产品的质量和非临床方面的建议。根据起草小组的反馈和讨论，这将包括但不限于以下主题和其他相关问题：
- 明确的术语识别起始材料、中间体、连接体、活性物质和成品阶段
- 参考已许可的药品（例如单克隆抗体、放射性核素中间体）的审评卷宗并使用放射性药物前体的 ASMF 程序
- 放射性核素的规格要求，例如放射性核素特性、放射性核素浓度、放射性核素纯度、放射化学纯度、比活度、化学成分、化学杂质、化学稳定性
- 最先进的放射性标记方法（生成稳定的结合物）要求和描述
- 活性物质和成品的规格要求，例如特性、纯度、效力、无菌性
- 非临床检测，例如作用机制 (MoA)、血浆中结合物的稳定性、游离放射性核素、游离抗体、生殖功能、胎儿毒性、致突变潜力、致癌潜力
- 目标组织/器官吸收剂量的计算指南，例如：考虑衰减率管理的每活性单位mGy
识林-椒
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适用岗位： - “RA”（注册）：需了解更新内容，以确保注册文件符合最新指南要求。
- “QA”（质量管理）：应关注质量控制和稳定性测试的更新，确保质量体系符合新规定。
- “研发”：需掌握新指南对放射性药品开发的具体要求，以指导研发流程。
- “生产”：应根据制造过程的更新要求，调整生产流程和文件记录。
工作建议： - “RA”：评估新指南对当前和未来注册策略的影响，准备相应的注册文件。
- “QA”：更新内部SOPs以符合新指南要求，特别是关于质量控制和稳定性测试的部分。
- “研发”：根据新指南调整研发计划，确保研发活动符合最新的法规要求。
- “生产”：培训相关人员以理解新指南的要求，特别是在放射性药品的生产和质量控制方面。
适用范围：
本文适用于涉及放射性药品（Radiopharmaceuticals）的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药，由欧洲药品管理局（EMA）发布，针对在欧洲市场运营的Biotech、大型药企和跨国药企。 要点总结：
本次EMA发布的关于修订放射性药品指南的概念性文件，旨在更新2007年的旧版指南，以反映近年来在放射性药品领域的发展和实践。文件强调了对放射性药品的特殊要求，包括药品的放射性强度、给药剂量和随时间减少的放射性量。特别指出了对四种药物类型的详细文件要求：放射性药品、放射性核素发生器、放射性前体和套件。文件中提出了对现行指南的一系列问题，包括非协调的解释、一些未涵盖或解释不足的问题，以及需要根据最新发展和实践提供指导的新问题。此外，文件还讨论了欧洲药典（Ph.Eur.）中关于放射性药品的文本自当前指南采纳以来发生的重大变化。修订的目的是进一步澄清一些非协调解释的问题，解决一些未涵盖或解释不足的问题，并就新出现的问题提供指导。预计修订将有助于监管机构和行业对放射性药品文件的质量部分的监管要求有更协调的解释，且不会对已授权和市场上的药物引入新的要求。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位建议： - RA（注册）：负责药品注册文件的准备和提交，需了解更新后的指南要求。
- QA（质量管理）：确保生产过程和产品质量符合新指南的规定。
- 研发：在开发基于单克隆抗体的放射性药品时，需遵循指南中的新要求。
- 临床：负责临床试验设计和执行，需考虑指南中对非临床测试的指导。
工作建议： - RA：更新注册文件模板，确保符合新指南要求。
- QA：审查现有质量管理体系，确保与新指南保持一致。
- 研发：在新药开发中，考虑新指南对产品特性和稳定性的要求。
- 临床：设计临床试验时，考虑非临床测试结果，确保安全性。
文件适用范围：
本文适用于基于单克隆抗体的放射性药品，包括创新药和仿制药，适用于欧盟地区的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 文件要点总结： - 术语明确：指南将明确定义起始材料、中间体、连接体、活性物质和成品阶段的术语。
- CTD结构：指南将提供中间体、活性物质和成品的质量及非临床模块的CTD结构。
- 参考已授权药品：指南将讨论如何参考已授权药品的档案，并使用ASMF程序。
- 放射性核素规格：指南将规定放射性核素的特性、浓度、纯度等规格要求。
- 非临床测试：指南将提供非临床测试的指导，包括作用机制、稳定性测试等。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
