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风险与底线，FDA发布指南澄清非青霉素β-内酰胺生产的分离替代策略
出自识林
风险与底线，FDA发布指南澄清非青霉素β-内酰胺生产的分离替代策略
2022-07-01
2022年6月23日，FDA发布对《非青霉素β-内酰胺类药物：用于预防交叉污染的cGMP框架》指南的修订草案。
对β-内酰胺类抗生素的关注主要集中在青霉素及其衍生物上，因为对这些产品敏感的个体可能会出现严重的过敏反应问题。多年来，随着越来越多的非β-内酰胺类抗生素投放市场，人们也越来越担心这些新产品会引起与青霉素相同的不良反应。2007年3月，我国食药总局发布《关于加强碳青霉烯类等药品生产管理的通知》，明确规定了碳青霉烯类、单环β－内酰胺类、头霉素类、氧头孢烯类、β－内酰胺酶抑制剂等抗生素类产品的生产。FDA的指南从未真正明确地说明如何在其生产环境中处理这些产品，以防止交叉污染并降低与其生产和潜在交叉污染相关的风险。新发布的指南解决了这些问题。
修订草案将允许对非抗菌的β-内酰胺化合物采取更宽松的方法，这些化合物比青霉素和相关抗生素的过敏反应风险更小。
修订后的介绍部分允许减少非抗菌β-内酰胺生产的分离，而对抗菌β-内酰胺生产的分离更加严格，其语言建议“完全和全面分离”，这反映了一直以来对青霉素β-内酰胺的监管要求。底线是“指南建议生产商将非青霉素β-内酰胺类抗菌药物与其他药物的生产操作进行完全和全面的分离。对于非抗菌β-内酰胺化合物的生产商，本指南提供了有关交叉污染预防策略的建议，包括相关设计特征和控制方法的示例，供那些寻求证明交叉污染预防策略（而不是完全和全面分离）的生产商参考。”几十年以来，FDA的立场一直是青霉素和非β-内酰胺抗生素的设施应该完全分开，但FDA也强调说有可能让他们在同一栋楼里。FDA的合规人员还强调，他们还没有看到在同一栋楼中成功、长期混合生产这些产品的好例子。希望本指南提供有关该问题的最佳和最新想法，但如上所述，底线是首要考虑。
FDA已经描述了与β-内酰胺抗菌药物的交叉反应相关的风险（Terico和Gallagher 2014；实践参数联合工作组2010；Çelik等人，2008）；然而，与非抗菌β-内酰胺化合物的交叉反应相关的风险尚不清楚。因此，FDA在本指南中分别阐述β-内酰胺类抗菌药物和非青霉素β-内酰胺类化合物。
指南草案中还有两个有用的附录，一个涉及代表性β-内酰胺产品的化学结构，另一个提供有关防止交叉污染的设计特征和控制措施的建议。该指南是对澄清FDA立场的一个业界喜闻乐见的补充。
四项关键修订
指南进行了四项关键修改：
- 进一步阐明了范围，包括所有β-内酰胺、中间体和衍生物，无论是否具有抗菌性。
- 进一步解释了“过敏反应”、“交叉反应”和生产设施的“完全全面分离”等术语。
- 澄清了非青霉素β-内酰胺类抗菌药物和非抗菌β-内酰胺类化合物在交叉污染和患者暴露风险方面的区别，以及适用于涉及每个类别的生产操作的控制策略。
此外，草案增加了《食品药品和化妆品法案》规定要求原料药符合GMP的提醒。关于β-内酰胺化合物的修订部分提到它们还包括某些没有抗菌作用的降脂和抗病毒药物。
危及生命的反应问题
2013年和2022年的指南文件中说，极低且难以检测剂量的青霉素和其他β-内酰胺类药物会在某些人中引起危及生命的过敏反应，这使得在生产环境中防止与其他药物的交叉污染尤为重要。
FDA在1978年9月的GMP规定的序言说，青霉素必须在与其他产品“完全和全面分离”的设施中生产，这可能意味着单独的建筑物或可能只是具有自己的空气处理系统的单独部分。2022年指南草案遵循2013年4月以相同方式处理非青霉素β-内酰胺类的方法，包括头孢菌素类、青霉素类、碳头孢类和单环内酰胺类，每个类别都需要单独的生产和空气处理。
某些化合物的新灵活性
2013年4月的指南还指出，在交叉污染风险方面，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的对待方法应相同。由于这些化合物（如克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦）总是与β-内酰胺类药物配对使用，因此很难评估它们对过敏反应的影响。某些中间体如6-氨基青霉烷酸也是如此，它可以分解形成一种被认为会导致荨麻疹的天青酰部分，以及作为非预期生产副产品形成的衍生物。
2022年修订版采用了相同的方法，但有一个重要区别：如果研究表明对非抗生素β-内酰胺类药物几乎没有过敏反应，则鼓励生产商提出替代控制方案。新的附录B 概述了这种替代方法，引用了国际制药工程协会的基线指南，该指南讨论了减轻交叉污染风险的方法。
同建筑内分离和替代策略
FDA在修订草案中添加的术语表包括对术语“完全和全面分离”的详细解释，其中引用了GMP规定序言中的两个关键监管条款21 CFR 211.42(d)和21 CFR 211.46(d)，并就如何在同一建筑物中实现这种分离提供了更多见解。
如果使用同一栋建筑，则必须有单独的空气处理以及设计和程序控制以保持分离。每个区域都需要自己的专用设备。公共系统需要特别注意，例如防止来自进气口的β-内酰胺生产废气污染。人员、物料和设备的流动必须分开。此外，风险评估需表明该设计可以像单独的建筑物一样防止交叉污染。
在对术语“控制策略”的讨论中，术语表继续区分了适用于β-内酰胺的生产操作完全隔离的“完全和全面的分离”与可用于任何风险很小的非抗生素β-内酰胺类药物的“替代策略”。替代策略将主要依靠“涉及设施、设备、物料和人员的设计和程序控制，不一定包括生产区域的物理分离”。
替代策略详情
新的附录B 进一步详细概述了可用于替代策略的设计特征和控制，以防止与非抗菌β-内酰胺化合物的交叉污染，例如，对从生产室排出的空气使用隔离器、除尘系统甚至高效微粒空气过滤器。其他方案还包括手套箱、气压差和气闸、β-内酰胺环结构的失活以及防止混淆的程序控制。附录指出，其中一些措施同样助于对非青霉素β-内酰胺类抗菌药物的生产进行完全、全面的分离。
识林-雪杉
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适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有非青霉素β-内酰胺类抗生素的生产操作符合FDA的CGMP框架，包括完整的物理隔离和额外的设计及程序控制。
- 生产：在生产非青霉素β-内酰胺类化合物时，实施严格的控制策略，包括设施设计、设备使用、物料和人员流动的控制。
- 注册：在提交注册文件时，包含有关如何防止交叉污染的详细说明，包括设施设计和控制措施。
- 研发：在药物开发阶段考虑潜在的交叉污染风险，并在设计阶段就考虑如何通过设计和控制措施来减轻这些风险。
适用范围：
本文适用于非青霉素β-内酰胺类抗生素和非抗生素β-内酰胺化合物的化学药品，包括原料药(API)和成品药，由FDA发布，适用于包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO在内的各类企业。 要点总结： - 交叉污染风险管理：强调了对非青霉素β-内酰胺类抗生素和非抗生素β-内酰胺化合物的交叉污染风险进行严格管理的重要性。
- 完全和全面的隔离：建议对非青霉素β-内酰胺类抗生素的生产操作进行完全和全面的隔离，包括独立的空调系统。
- 非抗生素β-内酰胺化合物：对于非抗生素β-内酰胺化合物，如果存在不确定性或已知的过敏风险，推荐采用与非青霉素β-内酰胺类抗生素相同的隔离预防策略。
- 替代预防策略：在某些情况下，如果有足够的数据支持，可以考虑使用替代的交叉污染预防策略。
- 设计和控制措施：提供了设计和控制措施的例子，以帮助制造商制定有效的交叉污染预防策略。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应深入理解cGMP框架，确保生产控制措施符合指南要求，预防交叉污染。
- 生产：必须遵循指南中的设施设计和生产流程建议，以减少交叉污染风险。
- 注册：在药品注册过程中，需确保申报资料体现了指南中的预防措施。
文件适用范围：
本文适用于非青霉素β-内酰胺类化学药品的API和成品药制造商，包括重新包装商。适用于美国FDA监管框架下的药品生产，不特定于某类企业规模或类型。 要点总结： - 交叉污染控制：强调制造商应实施生产控制措施，以防止非青霉素β-内酰胺类药物的成品药和活性药物成分(APIs)发生交叉污染。
- 健康风险说明：明确非青霉素β-内酰胺类药物可能引起与青霉素相似的超敏反应，包括潜在的严重过敏反应。
- 设施和设备控制：建议制造商使用独立的设施生产非青霉素β-内酰胺类药物，以减少交叉反应相关的健康风险。
- 生产区域隔离：要求生产敏感β-内酰胺类药物的区域应与生产其他产品的区域完全隔离，并拥有独立的空调系统。
- 中间体和衍生物管理：建议对β-内酰胺类中间体和衍生物的生产操作进行评估，并实施适当的控制措施以减少交叉污染的可能性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
