首页 > 资讯 > 阿达木单抗如何不通过临床数据而获得新青少年适应症

出自识林

2019-12-05

2018年8月16日，FDA将阿达木单抗的给药方案扩展至治疗12岁及以上、体重至少达到30公斤的青少年化脓性汗腺炎（HS）患者，该批准并非从新的临床数据中得出，而是主要由模型引导（model-informed）药物研发途径提供支撑（具体给药方案如下表1所示）。2019年7月，FDA下属的药物研究机构发表了一篇文章，利用群体药代动力学研究方法对阿达木单抗的给药方案、安全性以及疗效进行了再次阐释，并以此为例探讨了模型引导药物研发途径对药物研发和监管决策的影响，尤其是从监管角度对儿童疾病和罕见病的药物研发和审批提供了思路和启发。

给药方案的评估：由于阿达木单抗在青少年HS患者中的群体药代动力学数据尚未从临床研究中获得，该文章采用艾伯维生物建立的群体药代动力学模型（即线性单室模型-比例加性残差模型）对阿达木单抗在青少年HS群体中的暴露量进行了评估。研究表明：

（1）群体药代动力学模型可合理的模拟出成人和儿童在不同疾病类型中的阿达木单抗浓度。

（2）研究证实体重和ADA状态对阿达木单抗的暴露量存在临床相关性的影响，阿达木单抗的清除率随着体重变化几乎成比例增加，其相关系数大约是0.92。并且在ADA的存在下，其清除率几乎增加至原来的4倍，阿达木单抗在HS患者体内的清除率比风湿性关节炎患者和克罗恩病患者高。

（3）通过预测以60kg体重为界的青少年患者在不同给药方案下13周的阿达木单抗体浓度，发现采用推荐的青少年方案 — EMA方案（0周给药80mg，从第一周开始每隔一周40mg剂量），60kg以下的青少年患者的阿达木单抗暴露量与成年患者相似，然而，体重超过60kg的青少年患者的暴露量要比成年患者大约低50%。而采用成年患者给药方案（0周给药160mg，2周给药80mg，此后每周40mg剂量），体重超过60kg的青少年患者的暴露量与成年患者相似，体重低于60kg的青少年患者暴露量比成年患者高出许多。（具体数据参见下图1）

（4）本研究预测的稳态时间平均浓度及稳态峰浓度趋势与稳态谷浓度呈现相似趋势。

（5）群体药代动力学模拟结果大致支持在青少年患者中采用依体重分级的给药方案。

安全性评估：阿木达单抗在治疗多种成人以及儿童疾病中已有长达16年的使用历史，其在临床研究和上市后安全性监测中的数据表明，阿达木单抗的安全性已得到充分确认。但阿达木单抗在治疗青少年HS中没有可参考的安全性数据。本研究采用与幼年特发性关节炎、斑片状银屑病、克罗恩病的青少年患者对阿达木单抗的暴露-安全性关系进行桥接的方法对其在青少年HS患者中安全性进行外推，结果表明暴露-反应关系未表现出不良反应事件（具体数据参见下图2）。总之，没有证据表明阿达木单抗浓度与儿童用药患者的不良反应之间存在明显的关系。

有效性评估：同样地，青少年患者的有效性研究没有相关临床试验数据支持，本文得出的结论是从两项充分的、病情控制良好的3期成人患者的研究中推断而出的，此项推断基于两条假设：（1）成年人和青少年的疾病进程相似、对于阿达木单抗的治疗应答相似；（2）成年人和青少年的暴露-效应关系相似[1、2]。成年人的暴露-效应关系是从297名40mg每周给药方案的患者和296名给予安慰剂的患者对比研究中获得的[3]，研究表明：（1）逻辑回归模型证实在第12周的HS临床应答中，第12周的阿达木单抗浓度和基础C反应蛋白（CRP）水平是重要的协变量。（具体数据参见下图3）（2）阳性的暴露-效应关系表明次优剂量会使阿达木单抗在治疗青少年HS患者的有效性降低。因此，对于不同的年龄和体重的青少年患者来说，如何采用适当的给药方案来保证相似的阿达木单抗暴露量是非常重要的。

总之，在阿达木单抗治疗青少年HS患者时，FDA推荐采用按体重分级的给药方案。另外，从暴露量、安全性以及有效性三个角度的评估结果，在无需进行新的临床有效性和安全性评价的基础上，为阿达木单抗用于治疗青少年HS患者的获准提供了监管角度的支撑。

作者：识林-柠 识林^®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。

参考资料
[1] FDA clinical pharmacology and biopharmaceutic review: treatment of active moderate to severe hidradenitis suppurativa in adult patients. 2015.
[2] Kimball AB, Okun MM, Williams DA, Gottlieb AB, Papp KA,Zouboulis CC, et al. Two phase 3 trials of adalimumab for hidradenitis suppurativa. N Engl J Med. 2016;375:422–34.
[3] Kimball AB, Sobell JM, Zouboulis CC, Gu Y, Williams DA,Sundaram M, et al. HiSCR (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response): a novel clinical endpoint to evaluate therapeutic outcomes in patients with hidradenitis suppurativa from the placebo-controlled portion of a phase 2 adalimumab study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30:989–94.
[4] Bi, Youwei, et al. "Model-Informed Drug Development Approach Supporting Approval of Adalimumab (HUMIRA) in Adolescent Patients with Hidradenitis Suppurativa: a Regulatory Perspective." The AAPS journal 21.5 (2019): 91.