首页 > 资讯 > 阿尔茨海默药导致批准门槛降低？FDA 代理局长：我已经听了30年类似的抱怨

出自识林

2021-06-25

美国 FDA 加速批准渤健（Biogen）阿尔茨海默病新药 Aduhelm（aducanumab）所引发的余震仍是最近大家关注的焦点。本周二（6 月 22 日）处于舆论漩涡之中的 FDA 最高层领导，代理局长 Janet Woodcock 在美国-印度商会生物制药峰会上发表讲话时评论了对该药的批准。

最近由于 Aduhelm 的批准，Woodcock 面临的来自各方的批评和质疑不断，要求她撤职的呼声日高。【公益组织敦促对阿尔茨海默批准问责，要求FDA代理局长等三名高层辞职 2021/06/18】，【阿尔茨海默新药批准影响持续升温，参议员要求 FDA 代理局长撤职 2021/06/21】但她在讲话和回答问题中仍直面批评，毫不畏惧，这倒也符合她一直以来的行事风格。【强悍如铁：FDA CDER主任Woodcock 2016/09/21】

Woodcock 表示，FDA 基于“非常、非常可靠的”证据批准了渤健/卫材的 Aduhelm。同时她也承认，有些人“对该药的疗效以及替代终点能够合理可能地预测临床获益的结论表示质疑。”但她表示，“是由于一些流程问题而导致了人们的这种困惑。”

流程问题

FDA 于 11 月召集的专家顾问委员会几乎一致投票反对批准该药，这使得一些批评者认为 FDA 的批准决定缺乏科学支持。【阿尔茨海默药被 FDA 专家会彻底否决 2021/11/07】但 Woodcock 指出，专家小组“被要求对传统批准进行投票，而不是基于替代终点的批准。”

但 Woodcock 没有提到，在专家会上，神经科学办公室主任 Billy Dunn 明确告诉专家组，FDA “不会使用淀粉样蛋白质作为疗效的替代终点。”这意味着当时并不要求专家组成员考虑替代终点批准的可能性。【FDA 专家组成员之一因阿尔茨海默新药获批而辞任 2021/06/10】

Woodcock 指出审评中的“另一流程问题”是 FDA 内部的“意见分歧”被带到了“专家会上，这不是 FDA 的传统做法。”审评 Aduhelm 的生物统计学家认为不应予以批准，但药品中心领导在广泛协商后最终决定加速批准该产品。【FDA 新公布三份审评备忘揭示阿尔茨海默新药内部审议情况 2021/06/24】

Woodcock 并没有参与该批准决定的讨论，但她表示，“我自己的评价是，这是一个非常、非常可靠的加速批准。”Aduhelm“可能拥有比我们多年来所做的许多加速批准更多的支持数据。”

更多根据清除淀粉样蛋白斑块替代终点的批准？

当被问及这一批准是否意味着其它产品可以根据清除淀粉样蛋白斑块替代终点获得批准时，Woodcock 表示，“这当然是可能的”，但“人们必须查看备忘录。这里面有一个量级问题，一个关于替代终点的量效问题”，以及暴露-效应与认知衰退减缓的相关性。“量级很重要”，安全性数据库的规模也很重要。她表示，“该药的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）似乎与药物的药效学作用有关。所以必须有足够的数据库来查看副作用概况。”

本周三，美国 FDA 向渤健及其日本合作伙伴卫材的第二款抗淀粉样蛋白 β 抗体 lecanemab 授予了突破性治疗认定。礼来公司于周四早上跟进报告表示，他们也已经在其同类药物 donanemab 上获得了突破性治疗认定，将根据 II 期数据在今年晚些时候提交 BLA。

在公布了混合的 II 期结果读数后，礼来目前正处于 BLA 申请的风口浪尖。虽然新的主要终点的结果有统计学意义：综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）的 76 周评分较基线发生变化，但效果似乎不大，donanemab 在一系列关键次要终点方面失败，大多数表现出“与安慰剂没有实质性差异”。该试验招募了 272 名患有早期症状的患者。但是，淀粉样蛋白显著减少，这可能是礼来现在所处的阿尔茨海默药新世界中最重要的部分。在一份简短的声明中，礼来表示，计划根据已有的数据申请加速审批。Donanemab 的 III 期研究正在进行中，预计于 2023 年完成。

卫材的lecanemab（BAN2401）在临床开发方面处于领先地位，并预计于 2022 年 9 月进行第一次 III 期读数。该药在关键方面与 Aduhelm 不同：Aduhelm 主要清除不溶性淀粉样蛋白斑块，但 lecanemab 靶向可溶性聚集体或原纤维。渤健和卫材表示，最近公布的一项 IIb 期试验结果表明，lecanemab 确实可以减少大脑中的 β 淀粉样蛋白，该试验涉及 856 名患有轻度认知障碍的阿尔茨海默病患者或确认存在淀粉样蛋白的患者。到目前的数据还表明，在最高剂量下，可以减缓临床下降，但这一点必须在以后更大规模的研究中得到证实。

但两年前该试验遭到抨击，当时的分析师发现研究者出于安全担忧，将高风险 APOE4 基因携带者从最高剂量组中剔除，这可能会使结果偏向于该药。

加速审批路径不太可能变化

当被问及争议是否可能会推动加速审批路径发生变化时，Woodcock 表示，“这取决于你与哪方交谈。有些人希望取消加速审批，他们对这一批准反对声音最大。”这些批评者“从根本上仅依赖一种范式”，即，具有临床终点的随机对照试验“是真正获得知识的唯一途径。这是目前争论的一个极端。”

而另一方面，“我认为肿瘤卓越中心主任 Rick Pazdur 在他们举办的研讨会上一直在探索加速审批的不同排列，可能会在另一个方向稍微修改加速审批并包括其它类型的结局。这意味着我认为我们可能不会看到太大的变化，但肯定会一直有这方面的讨论。”

批准门槛降低？

Woodcock 还回应了有关 Aduhelm 降低 FDA 批准门槛的批评，表示她在几乎每个监管里程碑之后都听到了抱怨。“我已经听了 30 年了。”

“我在生物制品审评与研究中心（CBER）批准多发性硬化治疗药 Betaseron 时听到过”人们担心基于单一试验的批准会导致大量劣效药。在根据 CD4 计数和病毒载量批准早期 HIV 药物后，她也听到过类似的抱怨；一些人希望对每种抗病毒药物进行死亡率结局试验。

“这些年来，这种情况一直在持续，尤其是基于替代终点的批准方面。不对于 Aduhelm 来说，“替代终点的统计性能在多项试验中非常出色。因此人们抱怨的是预测临床获益的合理可能性。换句话说，就是替代终点与感兴趣的临床结局有什么相关性。而且我认为你将会看到 FDA 审批所做的分析，非常可靠。所以，我认为如果觉得批准门槛降低了，那我可能在 1989 年就已经降低了批准门槛。”她承认她不太记得先灵葆雅的 Betaseron 是何时获得批准的了，据查应该是在 1993 年批准的。

她表示，“从根本上说，在某些时候，50 年来对基础科学的投资必须与临床方法相结合，我们必须停止认为实证评估是评估真理的唯一方法。”

作者：识林-蓝杉
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