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出自识林

2019-09-09

不知大家想过没有：患者与医生或药品经销商之间的最后连结点在哪里？不是负责发药的药剂师而是药品包装。药品包装是至关重要的，此外，在整个药品供应链中，包装可以保护药品免受外部影响和异物侵害，此外，在药品保质期内，包装有助于在各种环境条件下确保药品始终如一的保持产品标签上的宣称。为确保药品包装按要求起作用，制药商需要在药品上市之前计划和执行运输验证，并且必须在药品的整个生命周期内保持持续监测。本文提供了运输验证的路线图，运输验证用于确认在整个产品供应链中的包装。当运输验证不完全、不力或根本没有执行时，可能会给患者带来潜在风险。

设计运输验证的项目计划

稳定性研究在较长的一段时期内研究产品特性，确定保质期和所需环境条件，包括温度和湿度。贮存和运输研究着眼于产品移动以及整个旅途中将遇到的环境条件。

在实际情况下进行真实测试之前，需要在实验室条件下开展加速环境测试（紫外线、温度、湿度）、太阳辐射测试（变色、脆碎性、弹性）以及振动和压缩测试。运输验证项目计划至少应包括三个阶段：(1) 运输验证过程设计，(2) 运输过程确认，以及 (3) 连续运输监测。该计划可以包括在实验室条件下作为运输模拟的一部分执行的测试。

从设计源头看，运输验证的目的是提供经过设计和稳健的包装和运输，以通过安全运送药品来确保患者安全。考虑到计划和执行运输确认所需的时间，建议在产品的临床阶段启动项目计划。用于运输验证项目计划设计的输入数据包括药品标签宣称、可用的稳定性数据以及现有的过程和系统。如果此类数据不可用（或尚不可用），则验证项目计划对所要求的数据可使用括号法。在实验室规模上模拟运输条件可以显著减少需要执行的真实世界测试。在不同湿度范围下，基本跌落测试、振动测试、冲击影响测试以及紫外线辐射和温度循环的加速环境测试可以尽可能模拟实际条件。这些实验室测试结果为设计和真实世界确认测试提供了输入。将产品从一个地方运输到另一个地方可以非常精确地规划和执行，但是运输中的环境永远无法完全规划和控制，因此，我们这里谈的是确认而不是验证。【Qualification 和 Validation 的区别 2017/12/19】

运输验证的设计阶段包括三个要素：内容物，运抵范围和方式。

内容物是指被运输产品的类型，即，待包装产品（原料药、制剂）、中间产品、未贴签成品、已贴签成品。这种区别非常重要，因为待包装产品可能与中间产品的包装有很大不同，也与成品包装有所不同。对于验证计划中涵盖的内容物，在运输过程中会有多少曝光？不仅要考虑其包装方式初级包装（与产品直接接触）和次级包装，还要考虑大宗包装（包装箱、托盘装载）。需要根据运输风险概况进行评估和评价的要素包括接触、振动、温度、湿度、装卸和任何其它可能的标准。

运抵范围涵盖产品运输的最远距离。是国家（地方）、地区（欧盟、美国、亚太）还是全球，是涉及单一还是多条运输路线？对于计划中涵盖的运抵范围，应考虑最严重的暴露、距离、转运以及运输和转运过程中的环境条件，包括预期的温度范围、相对湿度、冷藏外时间、振动、延长的转运时间、等待时间等。由于产品处于早期开发阶段，稳定性数据可能尚未充分开发。不要将稳定性数据作为测试的重点，仅作为一个变量考虑，并允许通过运输验证项目计划结果反馈稳定性测试需要涵盖的范围。产品可能暴露的最低或最高温度可能不得而知，但是了解产品的来源地和最远运输地可以给包装可能暴露的最低或最高温度提供一些洞察。运输验证的目的是使产品不受环境条件的影响，并提供有关运输过程中包装预期性能的宝贵数据。

方式指运输方式，例如通过汽车或卡车的公路运输，铁路运输、海运以及空运。通常可能需要考虑公路、海运和空运的组合。对于计划中的运输方式，应考虑最粗暴的方式或方式的组合，道路、车辆、转运等的质量。这些运输方式或多种运输方式对运输包装具有直接影响，应避免对受保护产品的不利影响。例如，粗暴的装卸、不合标准的卡车或极端温度暴露是在测试包装和被包装产品时需要考虑的一些方式。

运输确认

运输确认必须挑战设计中概述的假设，开展极端测试、执行这些测试并使用模型/安慰剂执行实际运输、收集结果并考虑备用/故障安全方案。在实验室环境中模拟初始测试可以降低成本。在高级设置中，从这些实验中获得的数据允许对实验室设备进行编程以获得需要模拟的路线特征，从而减少开展广泛的真实世界测试的必要性。

流程图可具有以下主要步骤：(1) 生产，(2) 包装，(3) 贮存，(4) 准备装运，(5) 转运，(6) 装货，(7) 运输，(8) 接收，(9) 卸货 和 (10) 贮存，其中步骤 4 到 9 可以根据入境或多个离港贮存位置而重复发生。

运输确认是对经批准的运输验证项目计划的实际执行。确认的积极结果将认定经测试的运输包装和路线是符合预期目的的。

通过 KPI 持续监测

最后一个阶段是持续监测，以确保产品保护并评估路线和条件，允许数据驱动的决策来推动所期望或所需的变更。持续运输监测要求过程稳定且有能力符合要求。稳定表明随时间监测的任何测量值的平均值和变异都遵循直线路径，并在可接受范围内。

过程能力表明随时间监测的测量值的平均值和变异保持在标准限之内。

要监测运输是否高效（做正确的事）和有效（正确做事），需要建立量度或关键性能指标（KPI），设计展示表以报告这些 KPI，并就报告频率达成一致。具有完整全面概述的，且展示足够但不是太多信息的展示表更有可能获得推动改进所需的关注。只有深入了解和理解完整路径以及运输过程中的所有关键步骤，才能恰当地选择少数真正的 KPI。

对于衡量过程有效性的 KPI 来说，需要解决两个过程步骤之间的活动（正确做事 — 提供下一过程步骤所需的活动）。对于衡量效率的 KPI 来说，对于同一过程步骤，需要解决过程步骤中的关键活动。通过尽职调查，确定每个主要过程步骤之间的一个关键活动，以及主要过程步骤内的一个关键活动，以限制 KPI 的总数。由于 KPI 代表一系列性能指标，因此偏离（在控制内）或超出（在控制外）标准限将触发详细说明基本性能指标的根本原因。

结论

运输验证项目计划可能看起来需要做许多工作，但正如本文所讨论的那样，通过适当规划和细致执行，可以设计、执行和监控具有成本效益的综合流程。

本文未涉及设计、执行和监测装运的成本。比较一下运输验证项目计划的成本与由于设计不完整或运输执行不正确而导致的单件货物的丢失。关于运输损失的现有数据是零星分散的，因为制药公司不愿意分享他们的运输损失经验。运输通常由托盘或卡车装运。每个托盘有数百甚至数千剂药物，除了对于执行运输验证的监管要求外，与运输损失相比，运输验证的成本要小得多。

整理：识林-蓝杉
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参考资料
[1] Tobias Kuners of Koenders. Pharmaceutical Transport Validation — Where To Begin?
[2] 识林资讯：Qualification 和 Validation 的区别 2017/12/19