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出自识林

2018-09-29

2018年9月2日，第13期识林研习会在北京大学中关新园如期举办，三位资深专家 — James Johnson博士，Garth Boehm博士和尹放东博士，与30余位药企高管和药监人员，从法律、商务和技术角度共议中国药企进入全球市场可能面临危机的预防、应对和控制。【国际危机事件管理的法律、商务和技术考虑 2018/08/17】

James Johnson — 危机发生后当事人可能难和FDA交流，但律师可以

Johnson博士从法律视角介绍了危机管理以及危机发生时与FDA打交道的方式，他是美国Hogan Lovell 律所合伙人, 专长在FDA合规执法领域，包括GMP、DI、进出口和药物警戒等。曾任FDA首席律师办公室助理首席律师。

发现合规风险

制药行业是高度监管的行业，没有任何一家制药公司没有所谓的生产问题、管理问题，或需要面对召回问题等，制药公司无法避免危机的发生。危机管理应该从发现合规的风险开始，首先需要理解法律法规要求，21 USC 331 定义了许多与药物相关的“禁止行为”，一项禁止行为的做法或导致的结果可能触发联邦民事或刑事案件，包括基于药物掺杂、错标或未经批准的潜在发现。若违规可导致483、监管会议、无标题信、警告信、召回、自愿关闭、进口禁令、未决申请被撤回、已批准申请被撤销、行政扣留/扣押、禁令/合意判决/收入退还、刑事诉讼/Park原则等监管措施，除此之外还可能要面对商业/合同诉讼、产品责任诉讼、投资方/股东诉讼、美国贸易代表办公室（USTR）对从中国进口的产品的看法等商业不良影响。

Johnson博士特别提到，对无过失责任的问题的懈怠可能带来严重的后果，企业中应该有报告系统，以便高管掌握企业中员工“抱怨”、违背规程操作等情况，及时做出处理。很小的问题也可能引来诉讼，或导致巨额赔偿。

防患于未然

防止问题的发生，制药公司需确保产品质量并服从FDA，需要有强有力的管理层、质量文化和质量监督，做好供应链监督，规范基于培训、举报人和投诉处理以及内部调查的合规计划，发现问题尽早联系FDA，和一支熟悉形势的法律团队。

在美国，政府是药品最大的采购商，与政府的合同发生质量问题会带来巨大的损失，企业需要在政府维持良好的信誉。发现质量相关问题应尽早与FDA相关部门沟通，解决问题并增进关系，如CDER下的合规办公室、药品质量办公室，他们负责药品的调查，是强有力的行政工具保证企业生产药品合规。另外，药品短缺办公室（Drug Shortage Staff，DSS）可以帮助企业与其他监管部门建立良好的关系，因为DSS的重要职责之一是评估监管措施的风险获益，可能某进口药品存在GMP违规，但为了避免其短缺带来的严重问题，所以FDA会做出妥协允许该药品的进口。

推荐中国的制药企业，尤其是走向全球化的一些公司，在公司内部必须要有一个非常强有力的合规办事处，或者说是法律事务处，而且对于员工要有培训。公司合作的法律团队，应一直保持联系，使法律团队对公司有足够的了解，若危机发生后再联系律所寻求帮助，接受合作的律所比较少且无法做出迅速的反应。

危机事件管理 — 召回

产品召回虽然会带来一定经济或名誉损失，但拒绝召回可能引起更严重的问题。FDA没有强制要求企业召回的权力，但是FDA是鼓励企业召回的。在美国大部分的召回不是因为真的威胁到患者的安全才采取的，而是为了公司的声誉出于谨慎的态度。企业都应该准备召回标准操作流程，明确必须采取的步骤、次序、责任人，应详细说明的典型步骤有：

良好的召回可以帮助企业规避风险，不恰当的召回可能会带来更多风险。召回行为没有及时通知FDA，会影响企业与FDA的关系。不恰当的召回公布可能会引起公众恐慌。是否一定要采取召回行动可以听取第三方专家（如医生）和FDA的意见。

Garth Boehm 博士 — 危机发生后临时措施常常无效，关键是事前设计

Boehm博士从商务视角介绍了危机分类及危机管理体系的事前构架，他是北京大学药物信息与工程研究中心访问学者, IPEM教师。曾任澳大利亚和美国仿制药企高管及独立咨询师30余年，处理过美国仿制药企重大危机。

什么是危机？—“困难、遇到麻烦、危险的时刻”

危机常见的三个因素：a.) 对组织机构构成威胁；b.) 意外的因素；c.) 决策时间短。

任何可以缓解危机的工作都可以称为危机管理。当危机发生的时候可能没有任何依据去处理，因此需要企业在危机发生前就规划危机处理流程，防患于未然，危机发生时可以更好的应对。危机管理涵盖了从首次认识到危机制定计划到实施计划之前，当开始采取措施就不属于危机管理的范围了，后面属于补救工作。

在公众心中，制药企业所产生的危机是风险最高的。有3种危机：公关危机、监管危机、责任危机。

• 公关危机—泰诺投毒事件，有人故意在泰诺的胶囊里投放氰化物，导致7人死亡。这次危机可能严重损害强生公司OTC类产品声誉。事件发生之后，在不知道原因的情况下，强生的CEO决定立即召回所有相关产品，其中大部分产品是没有问题的。此举树立了强生公司作为OTC制造商关怀患者且有责任心的形象。近年来公关危机有个新问题，社交媒体，其中会散布不负责、未经考证的流言，对此企业应有专门的应对流程以减小其带来的负面影响。对于公关危机，企业需要事先做好准备，例如由什么人发言等。
• 监管危机—召回、进口禁令，这类危机对于企业来说很严重，但公众通常不知道。它通常为业界所知，需要与客户处理此类危机带来的影响。企业需要迅速高效的反应，落实长期的整改措施。
• 责任危机—此类危机可能会带来诉讼或巨额赔偿。类似泰诺此类事情的发生是无法控制的，所以面对最不可能发生的危机企业应该也是有规划的。责任的划分为两类：疏忽造成的侵权和无过失责任。疏忽侵权，因为人员的疏忽造成患者的健康损伤，需要有人或实体为此承担责任；无过失责任，企业没有直接造成过失，没有违规行为，例如设计缺陷或警告不足都属于无过失责任。在美国由于无过失责任、集体诉讼法（原告为利益受损者群体）和胜诉后付费（胜诉后再付费给律师）这三种因素导致诉讼量的增长。当此类诉讼胜诉后，企业可能需要付出巨额赔偿。

危机防范 — 管理体系的事前构架

危机管理主要是事前的准备，公司规模越大，应越早准备，包括：

• 相关专家及外部专家团队，危机发生时及时给出专业意见
• 明确责任团队，危机发生时开会应对
• 指定发言人，一般是公司CEO
• 书面流程，指导危机发生时处理的细节步骤，并明确责任人
• 危机演练，测试企业的危机处理体系是否有效

面对法律责任，企业内部应该有书面文件来说明处理此类问题的细节，包括负责人是谁，以及第三方的聘请。另外重要的一点是，应该划分清子公司和母公司的责任，避免子公司的危机扩展影响整个集团。

尹放东博士 — 危机发生后技术细节要及时公开，谣言止于科学

尹放东博士从技术视角介绍了危机管理及技术要素的处理，他是礼来苏州技术与制造科学总监，IPEM课程设计师、教师。从事药品制造工艺研究、技术转移、及相关管理等工作30余年。长期关注风险识别和管理。

首先区分危机管理和风险管理，危机管理是应对已发生的威胁 — 涉及威胁发生之前、期间和之后的管理；风险管理是发现潜在的威胁，找到应对的机制 — 理想的风险管理希望以最少的资源化解潜在的最大危机。危机处理不当会引入更大的风险，危机处理得当可以消除风险化解现有危机，更好的危机处理不光可消除风险还可以为公司带来更多的机会。针对危机管理的计划，企业应该反复试验、尝试，对紧急情况可以快速反应。

危机阶段分为危机信号的检测/发现、危机的准备和预防、危机的遏制和损害控制、危机后公司的业务回复和危机后的经验学习/教训吸取。尹博士以最近的热点事件为例做了进一步分析。

风险识别需要对产品工艺理解，掌握产品知识。尹博士还介绍了一个输液产品污染的案例：
某跨国药企有一个终端灭菌的输液产品，其中一步是产品高温灭菌后，通过浇冷凝水降温。产品发生了一次变更，用纯度更好的橡胶材质瓶衬垫替代了含杂质更多的沥青衬垫。产品的无菌检测是，每批5,500瓶中先抽取10瓶进行初始检测，若存在不合格则再抽取20瓶进行扩展检测。1969年时，2,200批中有7批的初始检测失败，报废1批。到了1970年更换衬垫后，3,850批中有31批的初始检测失败，报废10批。其中环境监测发现，高压釜冷却水样存在偶尔污染（合规范围内）。初始监测和报废批的升高并没有引起公司高层的注意，1971年美国败血症爆发，总数达到405人。后来研究发现，沥青衬垫本身存在杀菌作用。
此次败血症爆发的核心根源不是企业没有做无菌检查、或违规生产。而在于无菌检测本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷、缺乏工艺理解、产品知识。风险识别、分析、评估、控制、管理、决策的误差–风险管理的风险。知识的误差、有限、不确定性–知识本身的风险。

参会者讨论 — 国内危机不逊于国际危机，应多层面考虑

关于美国每年召回不断增长。原因有很多，其中FDA在不断的引入质量相关机制，从cGMP到验证、PAT等各种做法，而企业很多都是从合规的层次在做事情而不是“合理”。就放行检验而言，样品不能真正代表批次产品质量，在进行产品稳定性时发现问题，所以进行产品召回。避免这些问题需要从对产品工艺的理解出发，预测产品的风险。

关于社交媒体危机管理。近期的长生疫苗的公关危机，是具有中国特色的，也反映了因为知识和教育缺失，交流和透明不足造成的次级危机。尚没有证据表明问题疫苗造成人员死亡，但由于社交媒体的推波助澜，使得影响扩大。企业的危机管理中应就此有专门的流程，应对此类问题需要专人站出说明。

药明生物的王刚博士提出，公告不应是简单的安抚人心，应该是通过科学的数据教育公众并说明事实。就疫苗而言 , 可以向公众说明如果注射了低质劣质的疫苗会有怎样的反应或风险？体内效价如何？是否需要再次接种？是否有实验数据证明再次接种来自不同生产厂家和不同生产工艺的疫苗的安全性和有效性？此外，监管部门的公告应该以普通民众能够听懂的通俗语言和形式让公众了解到事件本身的性质及风险，而不是简单的罗列一些诸如批签发和检验批次的数字。

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