首页 > 资讯 > 细胞基因治疗产品CMC和GMP监管产业研讨会简报

出自识林

2023-04-04

2023年3月30-31日，IPEM教学项目和识林知识平台，联合中国药品监督管理研究会细胞与基因治疗产品监管研究专委会，邀请药品GMP指南再版修订专家，及中美药监和产业专家，在北京大学举办“细胞基因治疗产品CMC和GMP监管产业研讨会”。

会议由我国药品GMP（2010年修订）起草小组主要执笔人之一，药品GMP指南再版修订无菌制剂分册小组组长张华老师主持。会议得到日立解决方案（中国）的支持。

CMC和GMP：工艺就是产品，知识支持管理

第一天的会议围绕细胞和基因治疗产品国内外监管框架、CMC开发、关键物料及供应商和CDMO管理等话题展开。

中国药品监督管理研究会细胞与基因治疗产品监管研究专委会主任王越博士做了“关于我国细胞和基因治疗产品发展与监管的思考”的主题报告，肯定CMC和GMP研讨会对商业化生产的监管和技术的深入讨论，充实了我国细胞和基因治疗产业发展的生态链。王越博士从“整体背景、国际监管现状和国内监管思考”三个方面展开介绍，系统梳理了细胞和基因治疗产品的技术背景、市场规模、获批品种、美国、欧盟、日本的监管体系，以及国内的行业现状、监管历程、监管模式和监管体系，针对细胞和基因治疗产品面临的挑战进行了解释和说明。

盛德国际律师事务所的资深顾问Emily Marden以及合伙人Chris Fanelli远程做了“FDA对细胞和基因疗法的监管考量”的报告。Emily Marden从“FDA对生物制品的监管、BLA考虑因素、安全性考虑因素、专营权”四个方面进行了分享，介绍了FDA对细胞和基因治疗产品的监管路径、审评的特殊考量点、基因疗法的安全性考虑及细胞和基因治疗产品的专营权政策，Chris Fanelli则系统梳理了FDA适用于细胞和基因治疗产品开发和生产的法规指南，对从非临床研究（GLP）转到GMP生产容易混淆的要点进行了解读。

安诺瓴路首席执行官姚树元博士做了“细胞疗法CMC能力建设及产品开发”的报告。报告从细胞疗法企业如何进行CMC能力建设，和细胞治疗产品开发策略及质量源于设计（QbD）两方面展开。姚树元博士指出，细胞疗法企业不能单独依赖当前产品的价值，应注重产品开发能力的建设；应开发普适型平台而非单一平台以适应产品、平台及市场的快速迭代；此外，企业应注重自身擅长的能力建设，加强企业分工合作形成产业互补；放眼细胞治疗产业链的长期价值积累，如关注关键节点的资源建设，上游产业（关键设备，原材料，耗材），信息化系统，付费机制及金融产品等。

北京艺妙神州联合创始人和首席技术官齐菲菲博士做了“免疫细胞治疗产品的工艺控制策略”的报告。报告从细胞治疗产品的特殊挑战出发，对工艺控制策略的考虑要点，如CAR-T成品组分、细胞治疗产品的变异性、单采血的质量控制、如何全面表征CAR-T细胞、如何评价细胞治疗产品活性（potency）等话题进行了讨论。齐菲菲博士指出产品的不同阶段要求不同，对产品的认识也不同，应用QbD开发控制策略时应随着知识积累更新迭代。

上海正序生物CMC体外平台负责人蓝科蔚做了“基因编辑体外产品工艺开发和CMC考量”的报告。报告以治疗β-地中海贫血的管线为例，从机制和靶点、基因编辑工具（CRISPRC/Case 9、Regular BE、tBE等）、关键原材料（基因编辑体系）、电转体系和细胞工艺五个方面展开，深入探讨了mRNA、sgRNA、细胞工艺、电转工艺等CMC考量。

朗信启昇（苏州）质量保证总监黄楠做了“关键物料和供应商管理”的报告。报告从物料分类与定义（细胞和基因治疗产品物料管理的挑战）、物料和供应商的质量管理体系、物料的风险等级评估（风险评估方式和物料选择的考量）、供应商分级分阶段管理策略、物料分级分阶段质量控制策略、起始原材料和耗材的质量管理考量（外购/委托生产和自行生产）等六个方面，分享了作为细胞和基因治疗产品初创企业物料管理摸爬滚打的一手经验。

讨论与问答环节由永泰生物创始人、首席执行官、联席首席科技官王歈博士主持。各位嘉宾对厂房变更时间点、关键物料控制、无菌工艺模拟试验要点、变更病毒载体的注意事项、CDMO公司管理要点、临床阶段生产和商业化阶段生产的差异、工艺验证要点、产能扩增的方式和风险、对质粒、病毒监管要求的异同、无菌快检的注意事项、细胞培养工艺变更、支原体快检等近30个问题开展了一个半小时的讨论。

GMP和质量体系是产业有序健康发展的保障，而非限制

第二天的会议围绕细胞和基因治疗产品的国内外检查要点、厂房设施设计、生产质量管理和体系建设、追溯、生产、质量运营管理的数字化等话题展开。

国家药监局审核查验中心马岩松老师做了“《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》起草背景及内容概述”的报告，对指南中各章节的重点内容进行了解释和解读。报告提示，不能仅关注细胞治疗产品的特殊性，还需要关注无菌制剂、生物制品的相关要求，如指南中对无菌工艺模拟试验的要求，应首先满足无菌附录中的要求。

深圳市市场监管局许可审查中心首席专家毕军老师做了“药品注册核查重点内容和常见问题分析”的报告，指出细胞治疗产品企业应关注商业化生产条件的核实，上市后变更生产规模的难度远高于其他药品。介绍研制现场核查要点时，毕军老师强调，技术转移是注册核查中的一个重要内容，是一个过程，过程中应符合规范，而不是简单完成三批工艺验证。

盛德国际律师事务所的资深合规总监Jay Jariwala以及合伙人Chris Fanelli远程做了“美国FDA对细胞和基因治疗产品的检查要点和应对”的报告。Chris Fanelli分享了FDA对基因治疗产品CMC的要求，以及FDA对Ⅰ期IND的GMP要求等。Jay Jariwala介绍了FDA对细胞和基因治疗产品开展检查的情况，报告汇总了2007-2020年间针对细胞和基因治疗产品的35次检查的结果，常见的缺陷包括缺少充分的工艺验证指南/计划、缺少足够的稳定性、缺少分析方法的适当验证等。

安诺瓴路首席执行官姚树元博士做了“细胞治疗产品的厂房设施建设”的报告，结合多家细胞治疗企业厂房设计的实际经验，姚博士对生产厂房的建设准备、设计、施工、验证、交付等主要活动进行了介绍。在细胞治疗产品的厂房设计阶段，姚博士重点强调了适应细胞疗法产品生产特殊性的设计理念，如：通过模块化单元动态组合实现普适性、灵活性和高通量生产。同时，姚博士也展开介绍了厂房布局、分区及人物流、生物安全防护、QC（PCR区建议单独分区）、仓储区域（分区）、IT、EHS监控及辅助设施等一般设计原则和案例。

苏州药明巨诺质量负责人陈建新老师做了“细胞治疗产品GMP质量管理体系建设”的报告。提出细胞治疗产品的质量管理体系是一套全面的管理机制，还需要维护良好的药患关系。她指出，细胞治疗产品的质量管理体系应能涵盖产品的全生命周期（产品研发、技术转移、产品实现、产品上市后），具有端到端的全流程管理机制（特殊之处在于两端的供者材料采集和产品回输，需要关注供者材料供应商管理、医疗机构管理、工厂、医疗机构、经销商、承运商、DTP药房串联机制等），并有能力支持持续优化。

日立生命科学解决方案事业部总经理刘苏明做了“细胞治疗企业追溯、生产、质量运营管理的数字化”的报告。报告回顾了再生医疗、细胞治疗企业在各个环节（研发、生产、质量、供应链、设备）数字化的应用，对细胞治疗数字化追溯的要求做了介绍。报告还介绍了细胞治疗产品追溯平台系统以及异体细胞追溯平台是如何支持质量管理数字化，及项目验证实施的方法论。

第二天的讨论与问答环节，各位嘉宾对是否可以用中间过程的质量控制检测结果代替成品的检测项目用于放行、CAR-T产品发放的环节是否必须有QA参与、产品追溯系统纸质版和计算机化系统各自的关注点、使用隔离器和生物安全柜的特殊关注点、慢病毒载体RCL检测、临床产品质量要求、商业化厂房设计、操作间的压差设计、慢病毒载体生产车间人流设计、单采血的控制和放行、制备剂量达不到目标剂量的处理、开放操作环境选择、供体供应监管的国内外差异、-80和液氮冻存产品标签脱落的处理、冻存的单采血传递、不能耐受VHP灭菌物料的传递、一次性耗材的验证、生物安全柜选择、细胞产品培养工艺设计等问题进行了1小时的讨论。

最后，张华老师总结到，细胞和基因治疗是一个多学科领域，需要一系列利益相关者的共同合作和努力，确保这些疗法以合乎道德、公平和可持续的方式开发和供应。在这一领域继续学习和教育也十分重要，细胞和基因治疗的前景正在不断演变，我们必须保持警惕和适应性，以跟上最新发展。