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稳定性研究相关缺陷、检查关注点和案例分享
出自识林
2023-12-06
识林最近汇总了2013-2023财年FDA 483 年度审计缺陷列表，并发布了对2023财年483缺陷项的统计梳理。值得注意的是，在“实验室控制”一类中，有一条关于稳定性研究的缺陷项，是首次出现的全新表述。该缺陷项描述为：顺势疗法药品的稳定性评估并非基于药品上市时的同一容器密闭系统（21 CFR 211.166(c)(2)）。可见FDA对稳定性研究的重视程度。本文将对稳定性研究相关缺陷、检查关注点和案例做简要梳理。
稳定性相关缺陷和频率
药物稳定性研究是一门成熟的学科，当然也是一项重要的监管要求，近年来许多FDA 483中提到了稳定性计划的缺陷。表1概述了近年来与稳定性相关的典型缺陷和出现频率。
中美检查文件中对稳定性的关注点
除法规要求外，中美监管机构/组织也制定了相应的检查工作程序或合规手册，明确了稳定性的检查范围、要求及风险的判定原则，并列举了稳定性相关的检查缺陷，见表2。
表2. 中美现场检查程序文件中稳定性相关要求和缺陷
| 文件
| 检查关注的内容
| 提示需采取的措施
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| 《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）》（试行）
| ①制定稳定性研究方案；②根据方案开展研究工作；③中间产品/中间体存放效期的研究（如有）；④与申报资料一致；⑤数据可靠性。
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| 《药品生产现场检查风险评定指导原则》
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| 主要缺陷：①稳定性考察数据不全；②未到有效期就不符合质量标准但未采取措施；③无持续稳定性考察计划; ④稳定性试验的检验方法未经验证或确认。
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| cGMP 7346.832
| ①对异常事件的处理；②稳定性研究批次代表拟上市产品；③与申报资料一致；④数据可靠性。
| 数据可靠性：①没有充分理由的情况下，对同一样品进行多次分析；②选择性使用特定批次，以避免申报失败结果；③回填稳定性检测结果以满足要求。
列入483：①与申报资料不一致；②稳定性研究出现重大失败，影响对申报品种稳定性的审评；③未报告不良发现或不合格的检验数据，而又无法给出合理解释的。
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| cGMP 7356.002
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| OAI：①方法缺乏专属性；②未能遵守稳定性规程或方案。
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稳定性相关FDA警告信案例
20210127 Allay Pharmaceuticals, LLC 美国 FDF
3. 企业未能建立并遵守旨在评估药品稳定性特征的充分的书面检验程序，并使用稳定性试验结果判定适当的贮存条件和有效期(21 CFR 211.166(a))。
企业的稳定性计划是不充分的。企业使用新供应商的API生产的商业规模验证批没有充分的长期稳定性数据支持。此外，企业未能通过始终如一地执行崩解检验来遵守稳定性检验方案。使用新API供应商的验证批次是在2019年5月16日至6月25日生产的，但直到2020年5月1日（差不多一年后）才被纳入长期稳定性研究。
稳定性数据对于确保产品在其货架期内保持鉴别、规格、质量、纯度和安全性至关重要。
在回复中，企业表示已启动了针对稳定性检验缺失的偏差调查，并且这些缺陷不会再次发生。还将聘请稳定性协调员来监督稳定性计划。
企业的回复不充分，因为没有提供临时措施来解决在售产品缺乏长期稳定性数据的问题。
在对此函的回复中，请提供以下内容：
- 一份综合独立评估以及CAPA计划，以确保稳定性计划的充分性。整改后的计划应包括但不限于：
- o 具有稳定指示性的方法；
- o 每种药品允许分销前在其容器密封系统中的稳定性研究；
- o 持续计划，每年增加每个产品的代表性批次以确定货架期声明是否仍然有效；
- o 每个点（时间点）要检测的具体属性的详细定义；
- o 描述整改后的稳定性计划的以上要素和其他要素的所有规程。
作者：识林-雪杉
识林®版权所有，未经许可不得转载
适用岗位必读指南： - QA：负责确保所有操作符合cGMP要求，包括生产、质量控制、设备维护等。
- 生产：必须遵守书面程序，确保产品质量。
- 质量控制（QC）：负责样品的测试和批准或拒绝，以及稳定性测试。
- 设备维护：确保设备清洁、维护和校准符合规定。
- 仓储与分销：遵守药品存储和分发的书面程序。
文件适用范围：
本文适用于美国市场的所有成品药品的cGMP（现行良好生产规范），不包括正电子发射断层扫描药物。适用于化学药品、生物制品、疫苗、中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于所有在美国运营的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： 质量控制单元的责任： 必须有一个质量控制单元，负责批准或拒绝所有组件、药品容器、包装材料、标签和药品，并审查生产记录以确保没有错误发生或错误已得到全面调查。 人员资质与责任： 参与药品生产、加工、包装或储存的人员必须具备相应的教育、培训和经验，并遵守良好的卫生习惯。 设备设计、清洁与维护： 设备应适当设计，便于操作、清洁和维护，并按规定进行定期清洁和维护。 组件和药品容器的控制： 必须有书面程序详细描述组件、药品容器和闭合件的接收、识别、存储、取样、测试和批准或拒绝。 生产和过程控制： 必须有书面程序确保药品具有其声称或代表的身份、强度、质量和纯度，包括偏差处理和产量计算。 包装与标签控制： 必须有书面程序确保正确的标签和包装材料用于药品，包括防篡改包装要求。 仓储与分销程序： 必须有书面程序描述药品的存储和分发，确保药品质量。 实验室控制： 必须建立科学合理的规格、标准、抽样计划和测试程序，以确保药品及其组件符合适当的身份、强度、质量和纯度标准。 记录与报告： 所有与生产、控制或分发相关的记录必须保存至少一年，或在特定情况下保存更长时间，并随时可供授权检查。 退回和报废药品的处理： 退回的药品必须被识别并保留，除非证明其符合适当的安全、身份、强度、质量和纯度标准，否则应销毁。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读 适用岗位： - 本文件为“批准前检查”（Preapproval Inspections）相关指南，以下岗位必读：
- QA（Quality Assurance）：确保检查流程符合GMP要求。
- 注册（Regulatory Affairs）：理解检查要求，准备相应文件。
- 研发（Research & Development）：了解生产过程和控制策略的合规性。
- 生产（Production）：确保生产操作符合批准前检查标准。
工作建议： - QA：审查检查流程，确保符合最新法规要求，提出改进措施。
- 注册：熟悉检查要点，准备申报资料，与监管机构沟通。
- 研发：根据检查要点优化产品研发流程，确保数据可靠性。
- 生产：按照GMP要求执行生产操作，准备相关记录备查。
适用范围： - 本文适用于人用药品行业，包括化学药、生物制品、疫苗等，特别强调了正电子发射断层扫描（PET）药品和原料药（API）的批准前检查。适用于美国FDA监管框架下的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。
要点总结： 检查流程更新：强调了对批准前检查流程的更新，包括ICH Q10和Q12的整合，亚硝胺杂质控制，以及评估设施的替代工具。 数据报告要求：明确了人用药品行业代码，以及与NDA和ANDA相关的特定检查代码，确保数据的准确报告。 检查结果沟通：规定了检查结果的沟通流程，包括FDA 483表格的回复和EIR的完成。 监管/行政策略：提出了监管建议，包括批准或暂不批准的建议标准。 样品相关报告要求：强调了样品收集和分析的重要性，以及实验室结果的记录和报告。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议- QA（质量保证）: 应全面理解CGMP检查要求，确保企业质量体系符合规定，并在检查中发挥核心作用。
- 注册: 需了解CGMP检查流程和要求，以支持药品注册和合规性维护。
- 生产: 必须遵守CGMP规定，确保生产过程和设施符合检查标准。
- 研发: 应了解CGMP对产品质量的影响，确保研发过程中的质量控制。
- 临床: 需知晓CGMP要求，以确保临床试验用药的质量。
文件适用范围本文适用于所有人类药品行业的CGMP检查，包括化学药品、生物制品、放射性药品、原料药等。适用于美国境内外的药品生产企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。由美国FDA发布并执行。 文件要点总结- 检查修订与国际协调: 文档修订增加了国际协调会(ICH)关于行业质量风险管理、药品质量体系和药品生命周期管理的指导元素。
- 检查实施与数据报告: 规定了检查的实施日期、数据报告要求和产品代码，以及检查的详细分类和报告方式。
- 检查范围与方法: 明确了检查的全面选项和简化选项，以及如何选择检查系统和覆盖范围。
- 质量体系检查: 强调了质量体系的重要性，包括管理责任、调查、纠正和预防措施、供应链和合同服务管理。
- 监管/行政策略: 描述了基于检查结果采取适当咨询、行政或司法行动的策略。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：必须熟悉《药品生产现场检查风险评定指导原则》，以确保药品生产质量管理规范（GMP）的执行与监督。
- 注册：了解药品注册过程中的风险评定标准，确保注册文件的合规性。
- 生产管理：掌握风险评定原则，指导生产过程中的风险控制和质量保证。
适用范围说明：
本文适用于所有药品生产企业，包括化学药、生物制品、疫苗等，特别强调高风险产品的生产质量管理。适用于中国境内的药品GMP认证检查、跟踪检查等，由国家食品药品监督管理总局发布。 文件要点总结： - 缺陷分类明确：将缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，明确各类缺陷的风险等级和判定标准。
- 产品风险分类：依据药品的风险程度，将产品分为高风险和一般风险产品，特别指出高风险产品的种类。
- 风险评定原则：强调风险评定与缺陷性质、出现次数、产品风险类别和企业整改情况的综合考量。
- 检查结果判定：根据《药品生产质量管理规范认证管理办法》规定，明确检查结果的处理方式。
- 缺陷举例说明：通过附件列举了各类缺陷的具体例子，指导检查人员进行科学评定。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
