首页 > 资讯 > 礼来阿尔茨海默新药三期研究显示患者认知能力下降速度减缓35%

出自识林

2023-05-04

礼来公司于 5 月 3 日表示，其开发的阿尔茨海默病新药 donanemab 在一项 III 期试验中，与安慰剂相比，可使患者的认知和功能下降速度降低 35%，这为向美国 FDA 提交申请铺平了道路。

但 donanemab 研究的积极结果也许会因两名患者（可能还有第三名患者）因该药引起脑肿胀死亡的病例而受到影响。

礼来在新闻稿中对这一 III 期结果进行了报道，但结果尚未经过外部科学家审查。礼来表示，这些数据将用于在 6 月底之前向 FDA 提交全面批准申请。如果获批，donanemab 将与卫材和渤健（Biogen）的 Leqembi 竞争，Leqembi 于今年 1 月份获得 FDA 的批准。

多年来，研究人员一直致力于开发阻断 β 淀粉样蛋白的阿尔茨海默药物，人们一直认为这种化学物质是阿尔茨海默患者大脑中出现的缠结的关键成分。但此类药物在大型研究中屡屡失败。首个获得批准的此类药物 Aduhelm 饱受争议，几乎没有被使用。但由于Leqembi 在一项与安慰剂比较的研究中显示出明显但适度的获益，许多医生和患者对该药持乐观态度。现在，礼来公司似乎已经在自己的临床试验中复制了 Leqembi 的结果。

有效性

礼来的研究名为 TRAILBLAZER-ALZ-2，招募了 1,700 多名参与者。在综合阿尔茨海默病评定量表 (iADRS) 中，研究显示阿尔茨海默病的进展相对于安慰剂减缓了 35%，iADRS 是礼来发明的一种新调查量表，结合了认知和功能的测量，例如驾驶、财务管理或进行对话。治疗组总分 144 分的 iADRS 量表提高了 3.3 分。在 18 个月时评估的结果实现了研究的主要目标，并且与2021 年的 2 期研究结果相似。

当使用称为 CDR-SB 的更常见的认知测量方法评估 donanemab 的疗效时，也有类似的好处。在 CDR-SB 量表上，礼来药物显示出与安慰剂相比认知能力下降 36% 的减缓，或者 18 分制量表上提高了 0.68 分。

已上市的Leqembi的数据，卫材的 III 期研究中，与安慰剂相比，在 CDR-SB 量表上的平均改善为 0.45 分，这意味着阿尔茨海默病的进展减缓了 27%，具有统计学意义。Leqembi 每月两次通过静脉输注给药。

安全性

β 淀粉样蛋白降低药物的主要副作用是淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。ARIA-E 是一种脑肿胀，而在 ARIA-H 的情况下，这种肿胀会导致大脑出现小出血。死于 ARIA-H 的 Leqembi 患者引起了研究者对这一副作用的担忧。

在礼来对 donanemab 的研究中，24% 的治疗参与者中发生了 ARIA-E，其中 6.1% 出现头晕、头痛或意识模糊等症状。ARIA-H 发生率在 donanemab 组为 31.4%，在安慰剂组为 13.6%。礼来表示，大多数病例是轻度或中度的，并通过适当的管理得到解决。

但更令人担忧的是，接受 donanemab 治疗的患者中有 1.6% 报告了严重的 ARIA，并且有两人死于该病症。礼来表示，第三名患者在严重 ARIA 事件后死亡，但死亡与 donanemab 没有明确联系。

在卫材的研究中，Leqembi 的 ARIA-E 和 ARIA-H 率分别为 13% 和 17%。

两次 PET 扫描

礼来采用了一种新颖的方法来为其 III 期研究选择患者。潜在参与者必须接受两次 PET 扫描。首次扫描是确保他们的大脑中有淀粉样斑块，这已成为阿尔茨海默病试验的标准规定。第二次扫描 tau 蛋白，这被认为是疾病恶化的标志。

最终进入试验的 1,700 名患者的淀粉样蛋白水平升高，tau 蛋白水平处于中高水平。由于担心他们的疾病进展太慢，tau 水平低的参与者被排除在外。初步分析是在大约 1,100 名 tau 蛋白处于中等水平的患者身上进行的，这些患者代表了一个相对同质的群体，礼来认为他们可以从 donanemab 中获益最多。

礼来还进行了一项单独的分析，涵盖了所有具有中等和高水平 tau 的患者，这些患者在 iADRS 和 CDR-SB 量表上的评分分别显示，相对于安慰剂，阿尔茨海默病的进展减缓了 22% 和 29%。与主要分析一样，该评估也具有统计学意义。

剂量创新

礼来还做了剂量方面的创新。礼来每月通过静脉输注一次给予 donanemab，直到药物对大脑中的淀粉样蛋白水平产生预期效果为止，淀粉样蛋白水平是通过试验中期 PET 扫描测量的。一旦患者低于一定的淀粉样蛋白阈值，礼来就将他们转移到安慰剂组。

礼来表示，所谓的“非慢性”给药策略导致超过一半的研究参与者在一年后停止了 donanemab 输注。Skovronsky 说，提前停止治疗不会对患者的预后产生不利影响，并指出在整个 18 个月的研究中，疾病进展进一步减缓。

礼来首席科学官 Daniel Skovronsky 表示，数据中另一个有希望的点是，有一些迹象表明 donanemab 可能已经阻止了一些患者疾病的进展。对于 47% 使用该药的患者，CDR-SB 测试在一年内没有下降，而使用安慰剂的患者这一比例为 29%。这可能意味着该药可以让患者保持更长时间的功能，尽管这样的结论可能需要经过监管审查和医生之间的讨论才能被广泛相信。

Skovronsky 表示，礼来的员工正在“全天候”工作，以便在未来两个月内向 FDA 提供完整的数据。他预期该药物将通过全面审批途径获批，而不是最初用于 Aduhelm 和 Leqembi 的加速审批路径。

作者：识林-椒

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