首页
>
资讯
>
监管机构认为生物制品各论是生物类似药的阻碍 - 美国FDA与USP之间的博弈
出自识林
监管机构认为生物制品各论是生物类似药的阻碍 - 美国FDA与USP之间的博弈
2018-04-19
美国FDA和USP 之间在生物制品 命名上持续不断的分歧，已经引起了监管机构乃至公众的广泛关注，焦点就在于FDA认为标准组织的各论系统太过于死板，可能会阻碍生物类似药的发展。
FDA认为生物制品各论可能阻碍生物类似药 的研发和许可，这一观点似乎是由于FDA担心使用现代检测方法研发的生物类似药与基于传统检测方法的参照品各论不兼容。对于生物类似药研发者来说，使用现代化的检测方法可能会阻碍其符合各论标准。从FDA的角度来说，它不希望受限于它认为各论中已经过时的方法。
针对USP旨在将其生物制品各论的发展与FDA基于后缀的命名系统相结合这一提案，FDA在其3月28日致USP CEO Ronald Piervincenzi先生的信中表示，这“将加剧目前对于各论可能阻碍或推迟生物类似药和其他生物制品许可 的担忧。”信中表明，依据生物制品价格竞争与创新法案（BPCIA） ，申办者可能会被禁止寻求生物类似药或可互换药的许可，因为其产品可能不符合各论中参照品的标准。信中称：“FDA欢迎以后与USP就这些问题展开互动，目标是确保生物制品各论不会给患者获得生物类似药和其他生物制品带来不必要的障碍。例如，我们也看到了能够鼓励创新和产品研发的其它方法标准的可能。” 信中还阐明，FDA“强烈建议USP撤销其提案”，并在落款处由CBER主任Peter Marks和CDER主任Janet Woodcock联合署名。
FDA的这封信还在当天Scott Gottlieb局长的推特中公布：“我们希望@USPharmacopeia在评估他们关于生物制品各论的提案时能够仔细考虑其中所涉及的复杂因素，我们在今天给他们的信中做了详细介绍；信中还包含了我们对平衡安全性、市场准入以及竞争的最佳途径的看法。”推文中包含了该信的链接。
USP：试图协调命名
近年来，对于当局的计划，即要求将毫无意义的可区别的四字母后缀添加到大多数新型生物制剂和生物类似药的非专有名中，FDA和USP一直存在分歧。尽管自2015年3月Sandoz Inc.的Zarxio（filgrastim-sndz）做为第一种在351(k) 途径下获得许可的产品以来，FDA就已经要求生物类似药具有可区别的后缀，但是当局直到近期才依据2017年1月关于非专有名的最终指南 ，开始对新批准的生物制剂要求可区别的后缀。USP反对在2015年8月FDA命名指南草案中发布的基于后缀的系统，并提出了为几个许可产品添加后缀的建议。USP断言，当局的方法与现有系统显著偏离，即“如USP药典标准所定义的，相同特性的多种产品具有单一的非专有名”。
在最终命名指南发布后不久发布的公民请愿回应中，针对“对于符合其各论标准的生物制剂的非专有命名，应该遵循USP”这一观点，FDA予以拒绝。FDA称，这种方法与FDA在生物制剂许可时指定专有名方面所扮演的独立角色不一致。
9月，USP宣布计划对其凡例和要求进行一句话的修订，以确保USP和FDA在对依据“公共卫生服务法案”许可的生物制品命名时的一致性。修订见USP网页 http://www.uspnf.com/notices/general-notices-requirements ，内容如下：
USP的拟定修订
USP-NF 凡例和要求 第2.20节将修订，增加以下文字：
各论中的名称是该文章的官方名称。其他被认为是官方名称同义词的名称不能用作官方标题的替代。对于根据“公共卫生服务法”获得许可的生物制品，官方名称应为相关各论中的名称加上FDA指定的后缀，除非适用专论中另有规定。
USP在一份通知中表示，拟议的变更”将通过确保获得FDA指定后缀的生物制品不违反适用的USP各论，从而有助于解决任何潜在的合规问题。” “同时，新增的规定提供了灵活性，使得在产品具有相同的主名但具有不同后缀的情况下，可以应用不同的药典方法。”USP表示，重要的是FDA的命名体系“以一致、协调的方式实施，从而解决名称之间的差异，并避免生产商可能遇到的问题”。3月30日，关于USP拟议修订的评论期结束。
FDA：各论过于死板
FDA在3月28日给USP的信函中引用了2014年3月致USP的一封信，信中表示在2014年由Woodcock和当时的CBER主任Karen Midthun签署的信函中，“FDA表达了关于生物制品各论可能会阻碍或推迟创新技术，并给监管行业带来额外不必要负担的重大担忧。”“作为另一种选择，FDA鼓励USP制定可选标准，从而‘与FDA用于正确解释生物制品复杂性的灵活方法保持一致’。”
Marks和Woodcock表示，USP的拟议修订似乎没有为产品研发创新提供所需的灵活性。“事实上，如果这些修订得到实施，FDA认为这可能会加剧当局以前的担忧。”
FDA称其持续关注生物制品各论的重点在于，依据BPCIA，拟议的生物类似药或可互换药的申办者可能会被禁止寻求许可，因为这种简化途径并不要求申请人在使用相同的检测和分析方法进行评估时，证明其产品含有与参照品“相同的”原料药。USP的方法可能会使符合“公共卫生服务法案”第351(k) 条批准要求的生物类似药的许可复杂化。
尽管USP的拟议修订旨在为确定现有参照品各论不适用于生物类似药提供一些空间，但这并未消除FDA的担忧，即USP的提案可能会阻碍本应符合PHS许可要求的生物类似药的许可。FDA认为这可能为生物类似药申请人带来实质性的不确定性，该提案不足以防止生物类似药的许可推迟。推迟生物类似药或可互换药的许可，可能会导致消费者和医疗保健系统的潜在储蓄丢失，因此FDA希望USP撤销其提案。
信中指出，及时批准生物仿制药和可互换药是实现市场价格更大竞争和降低成本的关键，Gottlieb在其关于FDA应对高药价的权威性公开言论中反复强调过这一点。 Gottlieb宣布了即将出台的政策计划，旨在改善生物制剂和生物类似药研发和监管环境，包括旨在减少生物制剂生产“漂移”量的指南。
瞄准更广泛的适用标准？
2017年3月的USP生物制剂通讯The Ribosome讨论了USP生物制品标准的变化，从早期包含抗毒素产品到涵盖广泛生物制品（包括蛋白质、细胞和组织产品）的标准。文章表示，标准的制定过程涉及与从业者、行业和政府机构的合作，在目前的情况下，基于从其利益相关者收到的反馈，USP正在扩大其生物制剂标准组合，以包括在整个产品生命周期内支持生物制剂分析检测的性能标准。“性能标准用于确保和证明方法的性能，并且可以适用于产品家族（例如胰岛素）或类别（例如单克隆抗体）。通常，这些程序会写入USP-NF的一般章节中。”
除性能标准外，USP生物制剂项目正在评估被认为对生物制剂生产至关重要的原辅料类型，并探讨开发分析程序和/或相关参照物料以检测原辅料质量的可能性。 USP表示，重点的是要强调，新增的性能和原辅料标准能够与USP利益相关方合作发展，使用与产品特定标准相同的质量体系。
USP表示，其正在审查利益相关方对拟议变更的意见，USP期待就这一问题和其它问题与FDA合作，共同致力于确保药品质量；USP不会为生物制剂制定新的各论，除非利益相关方达成共识支持其制定，包括FDA的支持；USP的拟议修订旨在将药典名与FDA的生物制剂命名法联系起来，避免生产商和其他利益相关方出现潜在问题。USP可能正在寻求脱离生物制剂特定产品各论，并着眼于更广泛的适用标准。
安进（Amgen）公司表示担心各论对标签的影响
安进公司表示同意FDA在3月28日的信函中的观点，即USP的拟议修订可能会产生意想不到的后果，并使生物类似药的批准进一步复杂化。同时表示，安进也意识到USP对生物制剂的修订方法，包括停止开发新的特定产品各论，并将重点放在开发基于性能或方法的标准上，这些标准将广泛适用于该领域。安进公司正在以这种新方法支持USP，并将持续支持，以协助开发有意义的、基于科学的标准。
安进表示，FDA在致USP的信中就生物制品各论的发展提出了重要考虑事项，并专门强调了安进公司最近在“FDA关于产品命名和美国初步批准 ”指南草案中药品标签部分表达的担忧。安进公司要求最终指南解释生物制剂术语“适用的USP各论名称”的含义。该指南规定，当药品有适用的USP各论名称时，申请人必须在专题部分的产品标题的非专有名部分使用各论名称作为剂型来源和管理术语的路径。安进公司表示，在最终指南中，FDA应明确表态，仅包含核心名称但没有后缀的USP各论名称不适用于包含后缀并且具有非专有名的生物制剂。
PhRMA：不需要修订，可能引起混淆
与FDA一样，美国药品研究和生产商协会（PhRMA）也反对USP关于命名的修订建议。
PhRMA表示，拟议修订不需要确保USP和FDA在生物制品命名上保持一致，因为FDA已经采取措施协调当局方法与USP程序。具体来说，FDA已经采取一种方法来识别生物制品的“既有名”，该方法考虑到了任何适用的“官方名称”以及当局在生物制品非专有名中使用可区别后缀的情况。此外，拟议修订可能会在确定生物制品是否符合USP各论上引起混淆。
作者：识林-雪杉
必读岗位 ：
RA（注册专员）：需关注生物制品的注册分类、申请流程、专利政策等变化，以便及时调整注册策略。 R&D（研发部门）：应了解生物类似药的开发要求，包括与参考产品的相似性、临床研究要求等。 QA（质量保证部门）：需确保生物制品的生产、加工、包装和储存设施符合安全、纯净和有效的标准。 Legal（法务部门）：需掌握与生物制品相关的专利政策和侵权诉讼程序，以保护公司的合法权益。 适用范围 ：
要点总结 ：
生物类似药审批路径：明确了生物类似药的审批流程，要求展示与参考产品的高相似性，并进行必要的临床研究。 专利政策：详细规定了生物类似药申请人与参考产品赞助商之间的专利信息交换、专利诉讼程序等。 市场独占期：为首个获批的可互换生物类似药提供了额外的市场独占期，以鼓励创新。 儿科研究：鼓励对生物制品进行儿科研究，以评估其在儿童群体中的使用效果，并可能获得市场独占期的延长。 340B计划扩展：扩大了340B计划的覆盖范围，为更多医疗机构提供折扣药品，以降低药品成本。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：必读。需理解产品标题和初始美国批准的指南要求，以确保药品和生物制品的标签符合FDA规定。市场（MKT） ：必读。需要了解产品标题的规范，以便在市场推广和沟通中使用正确的产品信息。研发（R&D） ：必读。在开发新药和生物制品时，需遵循产品标题和批准信息的指南，以确保合规性。工作建议：
注册（RA） ：确保所有提交的药品和生物制品标签中的产品标题和初始美国批准信息符合FDA的最新指南。 在药品批准过程中，与FDA沟通任何关于产品标题的替代方法。 市场（MKT） ：在所有市场材料中使用符合FDA指南的产品标题，以避免误导和混淆。 确保市场团队了解并遵守产品标题的规范，以保护品牌形象和合规性。 研发（R&D） ：在研发过程中，考虑产品标题的指南，确保研发成果能够顺利过渡到商业化阶段。 与注册部门合作，确保研发成果符合FDA的标签和批准要求。 适用范围：
要点总结：
产品标题规范： 强调了产品标题应包含药品名称、剂型、给药途径和（如适用）受控物质符号，且必须使用粗体。非专有名称显示： 非生物药品的非专有名称应使用小写字母，并在括号内显示。初始美国批准年份： 明确了如何确定药品的初始美国批准年份，包括活性成分、多种剂型、固定组合药品等情形。受控物质符号： 如果药品被分配到受控物质类别，产品标题必须包含受控物质符号。不包含内容： 规定了产品标题中不应包含的元素，如药品产地、斜杠标记、额外描述符等。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。 R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。 Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。 Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。 文件适用范围：
本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。
要点总结：
药典通告更新 ：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。药典论坛 ：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。修订公告 ：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。中期修订声明 ：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。勘误 ：纠正印刷错误，不具有广泛影响。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
