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欧盟延长安全信号检测试点至 2021 年底
出自识林
2020-01-08
安全信号是指新的或已知的可能由药物造成，并需进一步研究的不良事件 的信息，它的来源包括：自发报告、临床研究 、科学文献等。欧盟法规要求上市许可持有人 （MAH）持续监测药物警戒 系统数据，并向欧洲药品管理局（EMA）和成员国药监局报告检测到的经验证的安全信号。
欧盟的安全信号检测试点开始于2018年2月，初始计划时间为1年。2018年10月，EMA和欧盟委员会（EC）第一次延长该试点（为了获得更多经验），但并未给出明确的时间限。2019年12月，EMA和EC同意延长该试点至2021年底。
2010年12月，欧盟通过了新的法令Directive 2010/84/EU和法规Regulation (EU) No 1235/2010，并在2012年6月发布了实施法规Commission Implementing Regulation No 520/2012 （中译 ），提供了操作层面的细节，其中条款18要求，EMA、成员国药监局和上市许可持有人（MAH）应持续监测药物警戒系统数据（Eudravigilance database），并要求MAH向EMA和成员国药监局报告经验证的安全信号。
2017年11月22号，EMA启动了新的药物警戒系统（EudraVigilance），并在2018年2月开始了安全信号检测试点。试点计划要求额外监测（Additional monitoring）药品列表（更新时间：2018/07/18，共293个品种，详细列表请查看EMA topic Signal management）中活性物质 的MAH在药物警戒系统中监测这些药物，并向EMA和成员国药监局报告确认的安全信号。其他未列入表中药品的MAH也可以使用新的药物警戒系统，并从中获取数据，但在试点期间，他们没有持续监测和报告的义务。
EMA应在2019年9月完成试点第一年的报告（该报告还未公开发布），包括工作量和过程。2019年10月的管理委员会会议上，EMA表示，安全信号检测试点主要的结果是，MAH通知了相对较少的安全信号（截止到2018年末为6个，2018全年为114个），并且只有一个值得药物警戒风险评估委员会（PRAC）评估。这些通知给EMA和相关成员国带来了巨大的工作量，可能会将资源从对公共卫生有更高影响的其他活动中转移出去。另外，EMA还补充道，可以通过修订关于新要求的委员会实施法规（Commission Implementing Regulation No 520/2012）来缓和这种事倍功半的情况。下一阶段的计划会包含修改实施法规和延长试点期的讨论，如不把药物警戒信号检测的要求延伸到所有MAH。
欧盟安全信号管理程序简介
欧盟（安全）信号管理程序（Signal Management Process）主要关注不良结果，基于ICSR的检查、监督系统或研究的整合数据、文献信息等判断是否有与活性物质或药物相关的新的风险产生，或已有的风险是否发生变化。
信号管理包括6部分工作，分别为：信号检测、信号验证、信号确认、信号分析和排序、信号评估和行动建议。其中信号检测和信号确认由EMA、成员国药监局、MAHs共同完成，信号分析和排序、信号评估和行动建议则由PRAC完成。EMA和成员国药监局分别对集权程序获批药物（CAPs）和各成员国内上市药物（NAPs）进行安全信号检测。
潜在的安全信号需要更多数据判断是否需要进一步分析。首先是对所有ICSRs的评估，能获得病人的统计学信息、结果是否致命、是否有其他一同使用的药物、相关的不良反应 等信息。在评估过程中，还需要考虑临床相关性、暴露量、时态关联（temporal association）、生物学似真性（biological plausibility）、停止用药和再激发、不良反应的严重性和结果等。其他的信息来源，如文献和试验结果都可能帮助支持或反驳相关性。
EudraVigilance是潜在安全信号最重要的来源，2018年EMA共审查2204个潜在安全信号，其中78.7%来源于该数据库。数据库中包含的安全信息通过电子反应监测报告（eRMRs）进行持续筛选，其中额外监测药物（即试点中要求MAHs监测和报告的药物）每两周生成一次，其他药品每月生成一次。EMA和成员国每年通常分别要对超过2000个潜在安全信号进行评估，约2%通过验证，如2018年共114个（EMA和成员国分别验证74个和40个）经验证的安全信号。
PRAC对安全信号进行评估后会给出行动建议，包含以下一种或多种组合：
目前不需要进一步评估或行动；
需要更多信息，包括：
监测任何相关新的信息；
对EudraVigilance数据库或其他数据来源进行额外分析；
需要MAH在后续PSUR或递交ad-hoc PSUR，提供更多数据；
由MAH开展上市后安全研究；
需要监管行动，如：
通过变更来更新产品信息（产品特征总结和包装说明书）和/或风险管理 计划；
转介程序（EMA代表欧盟对特定药物或某一类药物类别进行科学评估，该药或该类药物被“转交”给EMA，以便EMA对整个欧盟的提出统一建议）；
紧急安全限制；
2012.09-2018.06的数据显示，欧盟共处理了超过26,000个潜在安全信号，由PRAC进行评估的共465个，其中50.3%的建议是更新产品信息，34%是PSUR中的常规药物警戒和监测，3.8%为转介程序。
作者：识林-栀
参考资料
[1] Joanne Potts, Georgy Genov, Andrej Segec, June Raine, Sabine Straus, Peter Arlett. Improving the Safety of Medicines in the European Union: From Signals to Action. Clinical Pharmacology & Therapeutics.
[2] Ian Schofield. EU Safety Signal Detection Pilot Extended Again.
[3] EMA topic Signal management
[4] EMA topic Legal framework: Pharmacovigilance
[5] EMA newsletters What’s new in pharmacovigilance - QPPV Update - Issue 2 – 2018.
[6] EMA 2018 annual report on Eudravigilance for the European Parliament, the Council and the Commission.
适用岗位及工作建议：
PV（药物警戒）专员/负责人 ：必读。负责确保药物警戒系统主文件（PSMF）的准确性和及时更新，以及药物警戒活动的合规性。QA（质量保证） ：必读。监督药物警戒质量体系的建立和执行，确保符合规定要求。注册部门 ：必读。了解药物警戒要求，以支持药品注册和监管合规。研发部门 ：必读。在药物开发过程中考虑药物警戒要求，特别是在风险管理计划和后期授权安全研究方面。文件适用范围：
文件要点总结：
药物警戒系统主文件（PSMF） ：明确了PSMF的结构、内容、维护、文件形式、分包和可用性等要求，以确保药物警戒系统的透明度和可追溯性。质量体系要求 ：规定了药物警戒活动的质量体系的最低要求，包括人力资源管理、合规管理、记录管理和审计。Eudravigilance数据库监测 ：强调了对Eudravigilance数据库的持续监测要求，包括识别新风险和变化风险、信号管理流程和工作共享。术语、格式和标准使用 ：规定了在药物警戒活动中使用国际公认的术语、格式和标准，以促进信息交换和系统互操作性。风险管理计划和定期安全更新报告 ：要求制定风险管理计划，并定期更新安全信息，以监控药品的风险-效益平衡。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
药物警戒专员（PV专员） ：详细解读药物警戒系统主文件的结构和内容，确保药物警戒活动的质量体系符合最低要求。质量保证部门（QA） ：关注药物警戒活动质量体系的最低要求，确保记录管理与数据保存符合规定。注册部门 ：理解Eudravigilance数据库中监测数据的最低要求，以及疑似不良反应报告的传播规定。研发部门 ：掌握风险管理计划的内容和格式，以及定期安全性更新报告的要求。文件适用范围：
本文适用于欧盟成员国，涉及人用药品的药物警戒活动。适用于所有药品类型，包括化学药、生物制品、疫苗等，不包括中药。适用于创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。
文件要点总结：
药物警戒系统主文件（PSMF）： 强调了PSMF的结构和内容，要求上市许可持有人维护最新状态，并在必要时进行修改。质量体系要求： 明确了上市许可持有人、国家主管机构和欧洲药品管理局应建立的质量体系最低要求，包括人力资源管理、合规管理和记录管理。Eudravigilance数据库监测： 规定了对Eudravigilance数据库中监测数据的最低要求，包括信号管理过程和工作共享。疑似不良反应报告： 规定了个例安全报告的内容和电子沟通格式，要求成员国和上市许可持有人确保报告的完整性和准确性。风险管理计划（RMP）： 强调了RMP的内容、摘要、更新和格式要求，以及定期安全性更新报告的规定。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
