首页
>
资讯
>
欧盟发布非致突变杂质思考性文件
出自识林
2025-02-11
欧洲药品管理局（EMA）于 1 月 30 日发布了《非致突变杂质资格界定的思考性文件》（草案） ，提出通过整合现有毒理学 数据、交叉参照（Read-Across）、计算毒理学及体外方法等替代策略，减少对动物实验的依赖，加速药品杂质安全评估。
文件重点关注化学合成药物中的非致突变杂质。EMA 表示，文件中的原则和方法应主要应用于“因生产工艺改变而产生的杂质 ，这些杂质是在安全性研究结束后发现的，或者当需要鉴别更高水平的杂质，而现有的安全性研究数据不足以鉴别时。”
现有的 ICH Q3A /Q3B 指南为原料药（API） 和制剂中非致突变杂质（NMI）的界定提供了框架，但对新型杂质或更高含量杂质的评估缺乏明确指导。传统方法依赖动物实验，但研究发现，98.7% 的动物实验中杂质暴露量 极低，难以区分 API 与杂质的毒性，且违背减少动物使用的伦理原则。EMA 此次文件旨在填补这一空白，强调通过科学风险评估和替代方法优化杂质管理。
文件列出了鉴别杂质的关键考虑因素，首先是风险评估的总体概述，然后是确定杂质毒理学特性的方法。
风险分级与阈值应用
暴露水平：根据每日暴露量，引入毒理学关注阈值（TTC） 。例如，口服药物的 Cramer I-III 类杂质阈值分别为 1500 μg/天、450 μg/天和 75 μg/天；吸入途径阈值设定为 4 μg/天。
给药途径 ：不同途径（如经皮、吸入、注射）需针对性评估局部或系统毒性，并调整阈值。
临床因素：考虑治疗时长（短期vs.终身）、适应症 严重性及患者群体（儿童、孕妇、肝肾功能不全者）的敏感性。
替代方法优先
交叉参照（RAX）：若杂质结构与已知安全性的化合物高度相似，可引用其毒理学数据。
计算毒理学：利用(Q)SAR模型、AI 工具预测毒性，识别“毒性基团”（Toxicophore）。
体外实验：通过细胞模型评估杂质吸收、代谢及靶器官毒性，优先使用纯品而非 API 加标样本。
可接受水平（AL）计算
基于基准剂量下限（BMDL）或未观察到有害效应水平（NOAEL），结合评估因子（种属差异、暴露时长、毒性严重性等）推导产品特异性安全限值。例如，若某杂质 NOAEL 为 10mg/kg，经种属转换（大鼠→人）和不确定性修正后，AL 可定为 1mg/天。
文件明确指出，通常不鼓励进行体内研究来确定杂质的毒理学性质，仅在替代方法无法提供充分证据时，方可考虑动物实验，且需符合以下要求：
实验设计 ：使用高纯度杂质（>95%）而非 API 加标样本，避免混淆效应；
物种与周期：首选大鼠，28天重复给药（短期治疗可缩至14天）；
根据文件，企业可通过计算工具快速筛选高风险杂质，减少重复实验。EMA 鼓励早期与监管机构沟通，特别是针对基因编辑产品等新兴技术，未来将补充相关指南。另外推动“零动物实验”目标，呼应全球减碳与伦理趋势。
文件也指出存在的一些挑战，计算模型依赖训练数据集，新型杂质或“超域”化合物预测存在不确定性。部分高活性 物质（如类固醇）需个案评估，TTC 可能不适用。另外，如何协调全球阈值标准（如美国 FDA 与 EMA 差异）仍是难题。
识林-椒
识林® 版权所有，未经许可不得转载
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证） ：必读。确保质量管理体系符合EMA关于非致突变性杂质的新指南。注册（Regulatory Affairs） ：必读。在注册文件中体现EMA指南要求，确保申报资料符合最新规定。研发（R&D） ：必读。在新药研发过程中，遵循非致突变性杂质的界定和控制标准。适用范围：
文件要点总结：
非致突变性杂质界定 ：明确了非致突变性杂质的定义和评估方法，强调了对杂质安全性的评估。风险评估 ：强调了对非致突变性杂质进行风险评估的重要性，要求企业对潜在风险进行识别和控制。控制策略 ：规定了非致突变性杂质的控制策略，包括设定可接受的杂质水平和监控方法。数据要求 ：新增了对非致突变性杂质数据要求的详细说明，包括实验数据和文献数据的收集与评估。监管沟通 ：鼓励企业与监管机构就非致突变性杂质的界定和控制进行沟通，以确保合规性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH_Q3A(R2)_Impurities_in_New_Drug_Substances
适用岗位（必读）：
研发（R&D）：负责新药物质的化学合成和杂质分析。 质量管理（QA）：确保新药物质的质量符合ICH指南要求。 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，确保包含所有必要的杂质信息。 工作建议：
研发：在新药物质的合成过程中，识别和控制有机、无机杂质及溶剂残留。 质量管理：建立和验证分析程序，确保能够检测和量化杂质含量。 注册：在注册文件中详细报告杂质含量，包括批次分析和稳定性研究数据。 文件适用范围：
文件要点总结：
杂质分类： 明确了有机杂质、无机杂质和溶剂残留的分类，并指出了不包括在本指南中的杂质类型。报告和控制理由： 强调了在新药物质合成、纯化和储存过程中实际和潜在杂质的总结，以及实验室研究的重要性。分析程序： 要求注册申请中包含验证过的分析程序，以检测和量化杂质。批次杂质含量报告： 要求提供用于临床、安全和稳定性测试的新药物质批次的分析结果。规格中杂质列表： 新药物质规格应包括杂质列表，基于商业生产批次中发现的杂质选择。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
研发（R&D） ：必读。负责新药合成和稳定性研究，需根据指南评估潜在降解途径和杂质，开发适合检测和定量降解产物的分析程序。质量控制（QC） ：必读。负责验证分析程序，确保其适用于检测和定量降解产物，并符合ICH Q2A和Q2B指南的验证要求。注册（Reg） ：必读。负责在注册申请中包含降解产物的分析结果和降解产物在规格标准中的列表，以及降解产物的鉴定和合格性评估。质量保证（QA） ：必读。负责监督整个流程，确保所有活动符合ICH Q3B(R2)指南的要求。文件适用范围：
文件要点总结：
降解产物鉴定与控制理由： 强调申请人需总结新药产品制造和/或稳定性研究中观察到的降解产物，并基于科学评估潜在降解途径。分析程序： 规定注册申请应包含分析程序的验证证据，以证明其适用于检测和定量降解产物。批次降解产物含量报告： 要求提供用于临床、安全和稳定性测试的相关批次新药产品的分析结果，以及代表拟商业过程的批次。规格标准中降解产物列表： 新药产品规格应包括预期在商业产品制造和推荐储存条件下发生的降解产物列表。降解产物合格性： 合格性是获取和评估数据以确定个体降解产物或给定降解剖面在指定水平上的生物安全性的过程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
