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如何准备好迎接 FDA 检查?迎检重点事项概述

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出自识林

如何准备好迎接 FDA 检查?迎检重点事项概述
检查
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笔记

2023-05-11

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最近美国 FDA 开始逐渐恢复对我国制药企业的现场检查,一些企业已经收到 FDA 的检查通知。检查这个事情,即使那些最合规的工厂,在面对检查时也可能会出现紧张情绪。一直做好迎检准备在一定程度上可以降低焦虑。FDA 每年发布其调查活动手册(IOM),其中第 5 章“企业检查”,为检查人员如何执行检查提供了完整的细节。我们重点看下 FDA 针对制药企业的检查。一般来说,由监管事务办公室(ORA)开展检查,但是对于一些检查,尤其是批准前检查,药品审评与研究中心(CDER)人员加入或独立进行检查的情况并不少见。

1. FDA 检查类型

FDA 在制药企业开展四种类型的检查,以帮助保护消费者免受不安全产品的侵害。这四种类型的检查如下:

监督检查。在受监管场地中定期开展这类检查,也称为 cGMP 或常规检查,涵盖国内和国际场地。这些检查涵盖六大系统,即质量、设施和设备、物料、生产、包装和标签,以及实验室控制。

批准前检查(PAI)。这些检查是在公司向 FDA 提交新产品上市申请后进行的。开展这些检查是为了帮助 FDA 确保药品申请中指定的生产工厂能够生产药物,并且提交的数据是准确和完整的。PAI 有三个主要检查目标:商业生产准备情况,申请程序合规性,数据可靠性审计。

批准后检查。这是对在近期获批的申请下销售的产品进行的检查。这些检查的主要目的是确保生产和工艺控制的任何变更都符合 cGMP 法规,并确保所有变更都记录在补充申请或年度报告中。这些任务由 CDER 根据建议和风险安排。

有因检查或定向检查。这些检查更难准备,检查员可能带着不公开的特定任务前来检查。有因检查请求可以由监管事务办公室(ORA)、CDER 子办公室(包括工艺和场地办公室、监督办公室或合规办公室)发起。一旦发起办公室确定有必要进行有因检查,办公室就会准备一份任务清单,列出所需覆盖的范围,其中可能包括也可能不包括监督计划的覆盖范围。

2. 国内和国际检查的区别

国内和国际检查之间的主要区别在于,FDA 将向国内企业发出 FDA 482 表格检查通知,但不会向国际企业发送该表格。另一主要区别是检查持续时间,国内检查很容易延长到一周以上,国际检查通常在五天左右,无菌设施或有因检查的情况下可能会延长检查持续时间。

3. 拥有书面程序

在监管检查期间遵循书面程序,包括 FDA 程序,将对企业负责员工顺利和成功迎接检查有很大帮助。

4. 分配检查准备小组

应指派一个拥有检查协调员的检查准备小组,以确保及时跟踪、完成和评估所有相关活动和文件。检查协调员在运营计划的帮助下定期举行会议,以确保检查的准备工作顺利进行并及时解决发现的问题。

5. 准备好文件

FDA 检查人员通常会要求提供一些文件,保持这些文件处于准备就绪的状态,可以帮助企业在检查期间专注于检查员索要的其他项目。一些常用文件包括但不限于以下内容:

  • 企业的初步概述介绍
  • 场地主文件
  • 组织架构图至操作员或分析员级别
  • SOP 主索引
  • 培训规程
  • 召回规程
  • 批号规程
  • 自上次检查以来的偏差、变更控制、OOS、投诉调查和 CAPA 清单
  • 对先前 FDA 483 观察结果的回应和 CAPA

几乎可以肯定的是,企业也会被问及其它规程。事先决定谁来负责准备并保存 FDA 要求的文件的副本。在将记录交给 FDA 之前对文件进行筛查,但不要延迟交付。如果无法避免延迟,请解释延迟的原因。仅提供 FDA 要求的文件。清除便利贴、手写评论或多余的页面。为提供给 FDA 的每份文件复制两份复印件,一份给 FDA,一份工厂留存。在每份文件上标上“副本”和“机密”标识。保护好原件并将原件放在附近,直到这些文件可以正确归档和存储。建立一个系统来跟踪和恢复文件,并确保文件返还到原始部门。

6. 保持场地设施准备就绪

重要的是将场地设施保持随时可以向 FDA 检查员汇报的状态。向员工通知即将进行或正在进行的检查。应避免在办公桌或墙上出现未经授权的纸张页面或规程副本。标记一切 —— 确保设备和标识正确显示,识别生产设备,并且校准贴纸必须是最新的。移除无法使用的物品或设备;否则,请确保显示“停止使用”标志。修复损坏区域 —— 确保墙壁或地板上没有裂缝;油漆损坏区域。尽可能多地处理掉“隔离和拒收”物料。查看所有贮存区域中的状态标签。

7. 检查期间

第一天进行简短的介绍性演示,展示公司的历史、合规历史、组织结构图、员工人数、运营时间、产品清单、主要设备和软件清单以及厂房设施布局。这将有助于检查员在进入厂房设施执行检查之前熟悉现场。此外,检查将包括场地参观,这很可能会在检查的第一天进行。

在与 FDA 检查员会面之前,向“准备室”的现场人员说明 FDA 检查员的问题并准备回复。如果问题或要求含糊不清,请要求 FDA 检查员澄清。仔细倾听问题并直接回答问题。在回答之前确保理解了问题。准确简洁地回答问题,不要阐述或猜测。请勿延迟、抵制、限制或拒绝 FDA 检查,因为这可能会导致 FDA 采取进一步行动,可能导致药物被视为掺杂,这在 FDA 指南文件《延误、抵制、限制或拒绝药品或器械检查的情况》中有详细说明。

8. FDA 文件索要请求

新冠疫情过后,收到 FDA 检查员文件索要请求的情况并不少见,尤其是在国际检查之前。如果企业收到此类请求并且存在疑问,请要求澄清。一些检查员要求企业在检查的第一天准备好所有要求的文件。FDA 检查员在收集文件方面的偏好存在巨大的个人差异,有些检查员更喜欢电子文件,有些更喜欢纸质副本,还有一些检查员喜欢两种格式。FDA 检查员通常会要求提供 CD、DVD 或 USB 格式的电子文档。

9.记录检查员的要求

记录检查员在检查期间提出的所有要求是一种很好的做法。文件室工作人员的角色和职责应包括:

  • 记录文件请求,确定优先次序和追踪文件
  • 检索和审查文件
  • 对文件进行分类
  • 分阶段文件供检查员审查
  • 确保保存提供给检查员的所有文件的完整记录和副本
  • 追踪进入和离开检查室的所有文件

10. 准备室支持

尽管看起来所有重要的活动都发生在检查室,但准备室管理的有效性是大多数成功检查的关键决定因素。事实上,准备室也被称为“作战室”。精心准备和组织良好的准备室是 FDA 检查管理中最关键的要素之一,使企业能够快速、恰当地响应 FDA 检查员的要求。合格的顾问可以在 FDA 检查期间提供现场支持,协助准备室管理,并提供检查准备培训。

11. FDA 检查期间的一般行为

以下是企业员工在检查期间应遵循的一些一般性建议:

  • 在 FDA 检查员抵达时护送其到会议室
  • 解释工厂规定,包括安全规定
  • 确保每天在 FDA 检查员抵达时现场工作人员已经在岗
  • 在一天开始时,询问当天的议程安排
  • 要求每日总结讨论潜在的 FDA 问题
  • 定期询问检查员是否收到了所要求的信息
  • 避免与 FDA 检查员在房间内有不相关的讨论,这可能会分散 FDA 人员的注意力
  • FDA 的关切是有效的,承认并承诺及时纠正
  • 提供检查期间所做更正的证据
  • 如适用,提供有关 FDA 483 纠正措施的信息

12. 每日总结会议

根据 FDA 检查活动手册(IOM),“检查员应尽一切合理努力与工厂管理层讨论其每天的观察项,以尽量减少 FDA 483 发布时的意外、错误和误解。讨论应包括那些可能写在 FDA 483 上的意见,以及那些仅在收尾会议上与管理层讨论的意见。企业可以利用这个机会就观察项提出问题,要求澄清,并告知检查组在检查过程中已经或将要进行哪些纠正。鼓励检查员核查企业已完成的纠正措施,只要核查不会不合理地延长检查时间。”FDA 检查员通常不反对每天举行总结会议,公司应要求这样做。

13. 收尾会议

确保在与检查员的收尾会议期间,工厂中最资深的人员出席。这非常重要,能够证明企业正在认真对待检查结果,并有兴趣了解检查结果以解决缺陷。收尾可能包括样品收集和 FDA 483 检查意见表的签发。除 FDA 483 表外,检查员还可能与公司管理层口头讨论小缺陷,并可能在设施检查报告(EIR)中“与管理层的一般讨论”标题下阐述讨论内容。

14. 回复 FDA 483 表

FDA 通常会允许企业 15 个工作日内对 FDA 483 意见做出回复。如果 FDA 在 483 发布后的 15 个工作日内收到对 FDA 483 意见的回复,他们将在决定是否采取监管行动之前对回复进行详细审查。

立即成立跨职能委员会,制定回复。回复应尽可能具体。如果观察项有多个部分,应回复每个部分。对 FDA 483 的回复应包括对 FDA 483 中任何不准确陈述的更正。如果可能,证明现有系统如何以及为什么符合 GLP/GMP,因此没有缺陷。在回复中提供纠正措施,并提供完成纠正措施的现实时间表。

15. 检查结果

FDA 对企业的检查结果可能对企业的业务运营产生重大影响。FDA 检查可分为无行动指示(NAI)、自愿行动指示(VAI)或官方行动指示(OAI),以上结果按严重程度递增。如果没有发布 FDA 483 表,则检查被归类为 NAI。如果发布 FDA 483 表,根据缺陷的重要性,检查可能被归类为 VAI 或 OAI。OAI 分类可能导致进一步的监管行动,如监管会议、无标题信、警告信、进口禁令、禁制令和扣押。无论分类如何,每次检查都将有一份由 FDA 检查员撰写的设施检查报告(EIR),并根据 FMD-145(现场管理指令)将副本发送给企业。检查员将在 EIR 中报告与企业管理层的重要讨论。

作者:识林-椒

识林®版权所有,未经许可不得转载

适用岗位:

  • QA(质量保证)
  • 合规
  • 注册

工作建议:

  • QA:了解EIR发布流程,确保公司内部检查报告的合规性。
  • 合规:监控EIR发布流程,确保符合FDA规定。
  • 注册:在注册过程中,注意EIR的发布要求,确保注册资料的完整性。

适用范围:
本文适用于FDA或其合同机构执行的国内外药品检查,包括化学药、生物制品等,不包括合作协定检查和特殊国内调查活动。

要点总结:

  1. EIR发布政策:FDA规定一旦检查结束,应向被检查机构提供EIR的叙述部分。
  2. 检查结束定义:检查结束是指符合21 CFR § 20.64(d)(3)的规定。
  3. EIR发布流程:EIR应通过电子方式发送,邮件作为封面信,若电子方式不可行,则按当地程序执行。
  4. EIR发布时间:应在检查结束确定后的45天内发送FMD-145信件,如有FOIA请求,则需加快处理。
  5. EIR内容限制:仅发布经过编辑的EIR叙述部分或摘要报告,附件和展示物不包括在内。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

适用岗位:

  • FDA调查员:必读。建议深入理解手册内容,以确保调查活动的合规性。
  • 质量保证(QA):必读。用于指导质量控制和合规性检查。
  • 注册:必读。用于理解FDA的监管要求,以支持药品注册流程。
  • 研发:必读。用于确保研发活动符合FDA的监管标准。

适用范围:
本文适用于美国FDA监管的所有药品类型,包括化学药、生物制品、疫苗等,以及原料药。适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于所有在美国运营的药企,包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO。

文件要点:

  1. 调查活动指导: 明确了FDA调查员在执行调查活动时应遵循的操作流程和标准。
  2. 行政与记录管理: 规定了行政管理和记录保存的要求,以确保调查活动的透明度和可追溯性。
  3. 监管合作: 强调了联邦和州级监管机构之间的合作,以提高监管效率。
  4. 抽样与检验: 新增了抽样程序和检验方法,以确保药品质量。
  5. 召回活动: 详细描述了召回活动的流程,包括召回的启动、执行和监控。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

取自“https://login.shilinx.com/wiki/index.php?title=%E5%A6%82%E4%BD%95%E5%87%86%E5%A4%87%E5%A5%BD%E8%BF%8E%E6%8E%A5_FDA_%E6%A3%80%E6%9F%A5%EF%BC%9F%E8%BF%8E%E6%A3%80%E9%87%8D%E7%82%B9%E4%BA%8B%E9%A1%B9%E6%A6%82%E8%BF%B0”
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