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国内药政每周导读：临床试验用药GMP落地，抗体现场检查征求意见，说明书撰写指南定稿，国务院继续深化体制改革
出自识林
国内药政每周导读：临床试验用药GMP落地，抗体现场检查征求意见，说明书撰写指南定稿，国务院继续深化体制改革
2022-05-30
【政策与监管综合】
5.24，国务院办公厅印发《新污染物治理行动方案》
方案第一句话就是“有毒有害化学物质的生产和使用是新污染物的主要来源。”因此，药企有必要密切关注该行动方案，及时调整公司环境合规工作。
国家的主要目标是：
“到2025年，完成高关注、高产（用）量的化学物质环境风险筛查，完成一批化学物质环境风险评估；动态发布重点管控新污染物清单；对重点管控新污染物实施禁止、限制、限排等环境风险管控 措施。有毒有害化学物质环境风险管理法规制度体系和管理机制逐步建立健全，新污染物治理能力明显增强。”
此外，“方案”将重点针对抗生素 ：
“12.规范抗生素类药品使用管理。 研究抗菌药物环境危害性评估制度，在兽用抗菌药注册登记环节对新品种开展抗菌药物环境危害性评估。加强抗菌药物临床应用管理，严格落实零售药店凭处方销售处方药类抗菌药物。加强兽用抗菌药监督管理，实施兽用抗菌药使用减量化行动，推行凭兽医处方销售使用兽用抗菌药。”
5.25，国务院办公厅印发《深化医药卫生体制改革2022年重点工作任务》
医药卫生体制改革，由福建三明走向全国。此次改革，医疗、医保、医药三医联动，从做药、审药、批药、用药，一直到支付，覆盖整个药品生命周期 ，各个环节互相促进、互相制衡，我国药品监管也由此进入新的时代。
改革初见成效，必将继续深化，本文着重强调2022年的重点工作，其中与制药业极为相关的包括：
（七）开展药品耗材集中带量采购工作。 扩大采购范围，力争每个省份国家和地方采购药品通用名数合计超过350个...对国家组织采购以外用量大、采购金额高的药品耗材，指导各省份至少各实施或参与联盟采购实施1次集中带量采购，提高药品、高值医用耗材网采率...研究完善对抗菌药物等具有特殊性的药品集采规则和使用方案。
（九）推进医保支付方式改革。 推行以按病种付费为主的多元复合式医保支付方式，在全国40%以上的统筹地区开展按疾病诊断相关分组（DRG）付费或按病种分值（DIP）付费改革工作，DRG 付费或 DIP 付费的医保基金占全部符合条件住院医保基金支出的比例达到30%。对已进入实际付费阶段的试点城市进行评估，根据评估结果完善支付政策。
（十九）强化药品供应保障能力。 持续深化审评审批制度改革，加快有临床价值的创新药上市。持续推进仿制药 质量和疗效一致性评价 工作。优化国家基本药物 目录，完善目录管理机制。完善公立医疗机构优先配备使用基本药物政策，鼓励城市医疗集团、县域医共体等建立药品联动管理机制，促进上下级医疗机构用药衔接...加强小品种药（短缺药）集中生产基地建设。加强罕见病用药 保障。
【创新研发】
5.23，CDE 发布《静脉全身麻醉药的临床评价技术指导原则》
由“历史版本”可见，征求意见稿 曾发布于2021年12月。
用“页面比对”工作对比花脸稿，值得关注的修订包括：
——强调“在开展首个健康人作为受试者 的临床试验 ”即有可能出现受试者意识消失等药物作用。因此首个临床试验就必须有专业麻醉师“参与，并且仅在医疗场所内进行”。
——ICU 的翻译统一为“重症加强治疗”，而不是“重症监护病房”。
——I期临床试验应包括安慰剂 对照，推荐设计阳性药对照。而征求意见稿只是“推荐设计安慰剂”。
以上仅为示例，企业用户可至识林对比阅读，进一步理解监管导向。
5.25，CDE 发布《特异性人免疫球蛋白药学研究与评价技术指导原则》
本文曾于2021年10月征求意见 。
“页面对比”可知，改动很大，例如：
——对于单份血浆，需“建立结合效价检测结果和中和效价检测结果的关联性。”
——对于免疫程序，应“参照疫苗 说明书要求，或根据抗原免疫原性 和献血浆者反应性制定，但采用的特定免疫程序需证明其安全性。受试者应有充分的知情权，同时对可能出现的问题制定相应的对策预案。”
——对于原液的分离，增加一整段“所采用的分离、纯化工艺应能确保较好地保留产品的理化和生物学性质，保留 IgG 的 Fc 段生物学活性 。生产工艺须最大限度地避免或排除微生物（细菌、病毒）及其代谢物（热原质）的污染。需加强生产过程控制，考虑助滤剂的去除、过滤介质的选择等对于制品的影响。应重视不同的分离方法所得的 IgG 组分中可能含有较高水平的 IgA 和 IgM。同时，应注意除菌过滤 步骤设置的合理性，开展过滤后滤膜的完整性检查。”
以上仅供参考，企业用户可登录识林对比阅读。
【注册，审评，申报】
5.23，CDE 发布《化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南》
本文正式发布，对整个医药行业意义重大。
借助识林法规数据库可以看出，说明书撰写的监管历程，颇为曲折。图片如下：
图一：2006年的24号令 一直是现行文件，而2020年5月份曾发布的“修订稿 ”不久就被撤下。
图二：说明书的撰写，一度与生产工艺和质量标准 关联在一起。
图三：本文的征求意见稿 发于2020年7月，2年后的今天正式发布。
图四：“页面比对”上述两文花脸稿可见，改动颇多。本文至关重要，企业 RA 必读。
5.23，CDE 药品审评报告和说明书更新，包括1类中药（上市药品信息）
注：仅列出国产创新药和改良型新药，供参考。企业用户可至识林“CDE 药品审评报告 ”按发布时间查阅最新的上市药品信息。
5.25，云南省局发布《药品生产场地变更工作规范 （试行）》
生产场地变更 在国家层面并无具体指南，相关内容可见《药品上市后变更管理办法（试行）》 （NMPA，20210113）。
云南省局是为数不多的省局专门对场地变更给出具体的实施指导。
识林用户可登录“省局药品上市后变更管理实施细则 ”页面，查阅各省迄今发布的各类与上市后变更有关的文件指南。
5.27，NMPA 发布《医疗器械注册质量管理体系核查指南（修订征求意见稿）》
区别于药品监管，医疗器械的监管体系时有一些比较独特的文件规范。
本文最初有“现场核查”字样，后来去掉。从内容看，这相当于一篇医疗器械 的“研发质量体系 指南”。而这样的指南，药品领域并没有，取而代之的是由一组“注册现场核查 ”、“临床样品 GMP ”等系列指南共同构成的研发质量管理体系 。
【生产质量管理】
5.6，中国医药设备工程协会发布《采用吹灌封（BFS）技术生产无菌产品 通用技术要求》
继多次发文的中国医药包装协会后，又一家行业协会加入了团体标准发布的行列。
本文件规定了采用吹灌封（BFS）技术生产无菌 产品 通用技术要求的术语和定义、缩略语、吹灌封（BFS）设备分类及应用、设计要求、确认与验证、运行、质量风险评估。本文件适用于采用吹灌封（BFS）技术生产无菌产品。
依据《药品生产质量管理规范》 （2010年修订）中附录一无菌药品 中第17条和第18条的要求，并参考了“美国注射剂协会（PDA)第77号技术报告《运用吹灌封技术制造无菌药品》、国际吹灌封操作者协会《利用吹灌封技术进行无菌药品和输液产品生产的考虑点》2012版以及“USP 43/44 第1116章节中关于先进无菌技术”“无菌生产工艺环境的洁净级别”的内容。
识林专门建立“行业协会 ”页面，收录此类团体标准，作为法规指南的有效补充，供用户参考：
5.27，NMPA 正式发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录，7月1日起施行
本文曾两次征求意见。上一次 是在1月18日，仅4个月时间，本文就已定稿，并将于7月1日施行，这一次的效率可谓很高。
临床试验用药品 的管理，对于药企，无论从哪个角度，都颇为棘手：
从起点，是为了药品质量本身，即药品质量管理的目的。回顾2010 GMP 的总原则“企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行 、贮存 、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。”那么，临床试验用药品 的既定用途是什么？与上市后药品有何区别？对应的管理方式应该有何不同或相同之处？
从终点，是为了应对监管，即通过研发注册现场检查。CFDI 曾在2021年12月发布《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》 ，罗列了检查要点。但在企业实际工作中面对注册现场核查 时，往往尺度并不清晰，尤其会与 GMP 产生各种微妙的交集。
以上棘手之处，在本文发布后，相信会有很大改观。
识林用户除了阅读本文，还可点击主题词【研发质量体系 】，对这类问题做系统性学习与思考。
5.27，NMPA 召开 WHO 疫苗国家监管体系NRA评估迎评准备会
NRA 预计在7月开展，届时中国的疫苗监管检查GMP板块（RI-GMP）将迎接 WHO 的正式评估。
RI-GMP 板块与保证疫苗 质量密切相关，是疫苗 NRA 评估中最受关注、最为关键的板块之一。
NMPA 监管水平接受严格检阅，必将有效提升，这也意味着疫苗企业需要准备好迎接更为严格的监管检查。
5.27，CFDI 征求《抗体类药品现场检查指南（征求意见稿）》意见
CFDI 指南产量不多，但每一份可以说都是企业质量管理人员翘首以盼的。这类现场检查指南必将成为 GMP 总则、附录、指南的有力补充。
本指南适用于常规检查中涉及单克隆抗体的生产现场检查 内容，包括细胞复苏、培养、分离纯化 、原液制备、半成品配制灌装、冻干等相关生产和质量管理全过程，以及质量体系、细胞库、物料、设备设施等内容。同时本指南涵盖了双特异性抗体 (Bispecific Antibodies，BsAb)和抗体偶联药物 （Antibody-Drug Conjugates，ADCs）生产和质量控制中不同于单克隆抗体 的特殊性内容。
识林“药品审核查验中心”页面汇总了 CFDI 发布的相关指南。
【新药批准和报产】
5.23-5.29，NMPA 未发布新药批准，CDE 受理8个新药上市
注：仅列出新药（包括改良型新药和生物类似药 ）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究 策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
作者：识林-实木
识林® 版权所有，未经许可不得转载。
岗位必读指南：
QA（质量保证） ：确保说明书内容符合规定，监管药品说明书的审核和更新。RA（注册事务） ：熟悉说明书撰写要求，以便在药品注册过程中准确提交相关信息。研发 ：在药品研发阶段，注意说明书中对药品特性的描述，确保研发与说明书内容的一致性。文件适用范围：
文件要点总结：
核准和修改日期 ：说明书必须明确标注核准日期和修改日期，以确保信息的时效性。特殊标识 ：对于特殊药品，如麻醉药品、精神药品等，说明书需在首页显著位置标注专用标识。说明书标题与内容 ：标题应直接使用药品通用名称，内容需包含警示语、适应症、用法用量等关键信息。附条件批准品种 ：说明书需注明基于替代终点或早期数据获得附条件批准，并明确需进一步确证。临床试验与毒理研究 ：说明书应准确描述临床试验设计、结果及毒理研究信息，为医疗专业人员提供详实的参考。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：确保说明书的合规性，监控说明书更新流程。 注册：熟悉说明书内容，确保注册申报材料的准确性。 市场：了解说明书内容，确保市场宣传材料不超出说明书范围。 研发：关注说明书中的药理毒理、临床试验等信息，指导后续研发工作。 临床：监控临床试验过程中的不良反应，及时更新说明书。 文件适用范围：
文件要点总结：
核准和修改日期 ：说明书需明确核准日期及后续修改日期，位于说明书首页左上角。特殊标识 ：特殊药品需在说明书首页右上方标注专用标识。药品名称和成份 ：需列出通用名称、商品名称（如有）、英文名称（如有）及汉语拼音，详细列出活性成份及辅料信息。适应症与用法用量 ：明确药品的适应症，详细描述用药方法和剂量。安全性信息 ：包括不良反应、禁忌、警告和注意事项，需特别关注临床意义的安全性问题。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
注册专员 ：需熟悉药品说明书和标签的核准与监管流程，确保提交的文件符合规定。QA专员 ：负责监督药品说明书和标签的质量，确保其科学、规范、准确。研发人员 ：在新药研发阶段，需参与药品说明书的撰写，确保信息的详实与准确。市场专员 ：在宣传和市场推广中，避免使用误导性语言，确保宣传材料与药品说明书一致。文件适用范围：
文件要点总结：
责任主体明确 ：申请人/药品上市许可持有人负责药品说明书和标签的制定、修订和维护。监管机构职责 ：国家药品监督管理局负责药品说明书和标签的核准与监管，并成立专职部门统一负责技术审评和管理工作。说明书动态管理 ：新药说明书应基于科学研究数据，上市后需主动收集安全性、有效性信息，并及时修订。仿制药说明书一致性 ：仿制药说明书应与参比制剂说明书保持一致，及时跟进参比制剂的修订情况。标签管理规定 ：药品标签分为内标签和外标签，需包含必要的药品信息，并在标签上明确标注有效期。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：确保所有生产活动符合本指导原则的要求，特别是病毒安全控制和质量研究。 生产（Production）：在生产过程中严格遵守原料血浆的质量控制和生产工艺要求。 研发（R&D）：在新药开发过程中，参考本指导原则进行药学研究与评价。 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册过程中，确保申报材料符合本指导原则的要求。 适用范围：
文件要点总结：
病毒安全控制 ：强调了对原料血浆的病毒安全控制，包括核酸检测技术的应用和病毒灭活/去除工艺的验证。特异性抗体筛查 ：明确了特异性抗体筛查的重要性，要求建立准确的抗体效价检测方法。生产工艺要求 ：提出了对生产工艺的详细要求，包括原液制备、制剂、工艺验证等方面。质量研究和控制 ：强调了对特免制品进行全面的质量研究和控制，包括理化特性、生物活性、纯度和杂质控制。稳定性研究与包装 ：要求进行稳定性研究以确定产品的有效期，并关注包装材料的相容性和密封性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
临床（Clin） ：必读。在设计和执行临床试验时，需特别关注受试者安全、试验设计、剂量准确性以及安全性评价。研发（R&D） ：必读。在药物开发过程中，应重视药代动力学和药效学研究，以及药物相互作用的评估。注册（Reg） ：必读。需了解指导原则以确保申报资料符合监管要求，并为试验方案优化提供依据。QA ：必读。确保临床试验和药品研发流程符合指导原则要求，保障合规性。工作建议：
临床（Clin） ：在临床试验设计时，特别注意受试者的安全和苏醒质量，选择合适的评估指标，并在试验中进行充分的监测和评估。研发（R&D） ：在药物开发早期，进行药代动力学和药效学研究，以确定最优剂量，并评估药物相互作用。注册（Reg） ：在准备注册文件时，确保所有临床试验数据和结果都符合指导原则的要求，并准备好与监管机构沟通的策略。QA ：在质量保证过程中，监督临床试验和研发活动，确保所有操作都严格遵守指导原则。适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 适用岗位（必读） QA ：确保无菌药品生产全过程符合GMP要求。生产管理 ：负责无菌药品生产的具体操作和管理。设备维护 ：保障生产设备符合洁净度要求。研发 ：涉及无菌药品的研发流程和工艺设计。工作建议 QA ：定期审查生产流程，确保符合附录1规定。生产管理 ：制定和执行无菌操作规程，监控生产环境。设备维护 ：定期验证和维护空气净化系统及其他关键设备。研发 ：在产品设计阶段考虑无菌生产要求，优化工艺。适用范围 本文适用于无菌制剂和无菌原料药的生产，包括化学药和生物制品，特别针对无菌药品的GMP生产要求。适用于在中国进行无菌药品生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。
文件要点总结 无菌药品定义及分类 ：明确无菌药品包括无菌制剂和无菌原料药，分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品。生产原则 ：强调无菌药品生产应最大限度降低污染，且不应仅依赖最终处理或成品检验。洁净度级别及监测 ：规定了洁净区的级别划分、悬浮粒子和微生物的监测标准和方法。隔离操作技术与吹灌封技术 ：对高风险操作的隔离操作和吹灌封技术提出具体要求。灭菌工艺与方法 ：详细规定了湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌和过滤除菌的方法和要求。结语 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证） ：必读。确保公司变更管理流程符合法规要求，监督变更实施过程。RA（注册事务） ：必读。负责变更申请的提交、审批和备案工作，确保变更文件的合规性。生产管理 ：必读。负责变更实施的现场管理，确保生产过程符合变更要求。适用范围：
要点总结：
变更管理责任 ：强调持有人为变更管理的责任主体，需建立变更控制体系。变更类别 ：明确审批类、备案类和报告类变更的管理要求，确保变更不影响药品安全性、有效性和质量可控性。持有人变更管理 ：规定变更持有人后，需保持药品一致性，变更后持有人负责药品全生命周期管理。生产场地变更管理 ：要求变更生产场地后，药品质量需与原药品一致，重大变更需报批。变更程序和监督管理 ：规定审批、备案、报告的具体程序，强调监管部门的监督检查职责。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位解读：
QA（质量保证） ：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。注册 ：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。生产 ：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。研发 ：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。临床 ：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。适用范围说明：
文件要点总结：
原料血浆管理 ：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。人员资质要求 ：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。生产设施和设备 ：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。原料血浆检验与追溯 ：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。生产和质量控制 ：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保药品说明书和标签的合规性，监督标签内容的准确性和清晰度。 注册：在药品注册过程中，确保说明书和标签符合规定要求。 研发：在药品研发阶段，参与说明书内容的制定，确保科学性和规范性。 文件适用范围：
文件要点总结：
说明书和标签规范性 ：药品说明书和标签必须符合国家规定，由国家食品药品监督管理局核准，内容不得超出说明书范围，禁止误导性宣传。文字表述要求 ：说明书和标签的文字应科学、规范、准确，非处方药说明书应使用易懂语言。安全性和有效性信息 ：说明书应包含药品安全性、有效性的重要信息，生产企业需根据药品上市后的监测结果及时更新说明书。标签的详细规定 ：内标签和外标签应包含规定内容，如通用名称、适应症、用法用量等，且标签格式和颜色需一致或明显区分。药品名称和商标使用 ：药品名称必须符合命名原则，注册商标使用应符合规定，不得使用未经批准的名称。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
