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回顾2010年依诺肝素钠ANDA获批的科学讨论
出自识林
2015-07-14
FDA宣布批准了首个Copaxone仿制药的当天，公布了对Teva公民请愿的否认回复。这个合成肽段共聚物混合物，是复杂药品，未做临床研究就获得FDA批准，引发了行业热议，查看此资讯，请点击。
这让人想起类似的科学热议 - 2010年7月23日，FDA批准了依诺肝素钠（enoxaparin sodium）ANDA，（也是由Sandoz和MomentaIan联合开发的），当天也公布了对安万特（原研药Lovenox的厂商）公民请愿的回复信  。
安万特代表认为FDA不能批准Lovenox（依诺肝素钠注射液）的ANDA，除非满足以下条件：
- 依诺肝素钠充分表征之前，不能批准任何以Lovenox为参照药品的ANDA，除非仿制药的生产工艺与安万特的生产工艺相同，或者有。
- 不能批准任何以Lovenox为参照药品的ANDA，除非多糖（低聚糖）链的15%-25%的组分含有1,6-酐环状结构还原末端。
FDA的回复信全文45页，最后的总结认为，只要能够满足以下5个标准，就足以证明依诺肝素钠活性成分的相同性：
- 理化性质等同
- 肝素原料来源和解聚方式等同
- 二糖结构单元、低聚糖类序列和片段图等同
- 生化和生物学分析等同
- 人体药效学研究等效
对于安万特代表要求的“仿制药的生产工艺与安万特的生产工艺相同，包括每个步骤和工艺条件”，FDA否定了这个要求。FDA也否定了“通过分离、纯化、对每个多糖链测序、判断多糖链的相对丰度以充分表征依诺肝素钠、或进行临床研究建立产品的安全性、有效性”的要求。
这五条标准与2011年10月，美国FDA发布的《依诺肝素钠草案》是完全相同的，并给出了药效学研究方案。
欧美药监对肝素钠的不同监管
| 美国FDA对肝素钠、低分子量肝素钠，按照生化药管理，新药的代码为NDA，仿制药的代码为ANDA；ANDA申请时不需要临床安全性、有效性研究，获批的治疗等效性编码（TE code）如果为A，可以与原研进行强制替代 – 就是说，患者拿着处方在药房的时候，药剂师可以分配给患者ANDA。对于肝素钠原料药，可以在美国FDA申请DMF备案。
在欧盟，肝素钠、低分子量肝素钠按照生物药管理，仿制药按照生物类似药（Biosimilar）管理。欧盟在2009年、2013年发布了低分子量肝素钠类似药的药学、非临床和临床开发指南，在欧盟Biosimilar指南页面查看。欧盟从未批准Biosimilar的临床互换性。对于肝素钠原料药，进入欧盟市场，只能与制剂厂商签订协议，通过制剂厂商的获批而上市。
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顺带下介绍Nature Biotechnology的《the identity problem》文章 （2010年9月发表），文章把Copaxone称为biologics，是不正确的，但思考是有意义的。文章的主体是介绍上述事件FDA的科学观点。文章第一段说“FDA以ANDA途径批准Sandoz的依诺肝素引起了一些反对。它不仅挑战了欧盟对Biosimilar的监管框架。” 文章后三段以Copaxone为例（因为Copaxone ANDA在2008年已经递交到了FDA），发出提问：对于复杂生物药，没有广泛临床的类似支持性证据，能否证明与原研的治疗性。
中国食药总局药品审评中心，在2010年的电子刊物《关于低分子量肝素类药品的审评思考》，对抗凝活性成分物质基础一致性的相关药学技术要求进行了详细阐述。在2013年的电子刊物《关于仿制的低分子肝素类产品新增技术的意见》，2014年的两篇中国新药杂志的文章《低分子肝素的结构确证研究》，《低分子肝素类注射剂仿制品的监管和技术评价进展》都引用了FDA和欧盟的指南，充分体现了国家局审评中心对低分子肝素的结构确证研究、仿制产品研究要求的深刻理解。
参考资料：
1. 关于Sandoz依诺肝素，FDA对安万特的回复信 , Re: Docket No. FDA-2003-P-0273;
2. The identity problem, Nature Biotechnology, volume 28 number 9 SEPTEMBER 2010, 877；
3. FDA Draft Guidance - Draft Guidance on Enoxaparin Sodium
4. EMA Draft Guidance - EMA Similar biological medicinal products containing low-molecular-weight heparins；
5. EMA Draft Guidance - Non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low-molecular-weight heparins,；
6. CDE电子刊物 - 关于低分子量肝素类药品的审评思考，2010年；
7. CDE电子刊物 - 关于仿制的低分子肝素类产品新增技术的意见，2013年；
8. 张震，低分子肝素的结构确证研究，中国新药杂志2014 年第23卷第8期：901-905；
9. 华尉利，王涛，低分子肝素类注射剂仿制品的监管和技术评价进展，中国新药杂志2014 年第23卷第20期：2356-2359；
编译：识林-榕
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必读岗位： - QA：确保生产过程符合FDA指南要求。
- 注册：准备和提交符合FDA要求的注册文件。
- 研发：设计满足FDA标准的临床前和临床研究。
- 生产：确保产品质量符合FDA指南。
工作建议： - QA：监控生产过程中的物理化学属性、原料来源和解聚方式、二糖单元等同性、生物和生化测定以及体内药效学（PD）特性。
- 注册：在提交注册文件时，包含满足上述五项标准的证据。
- 研发：设计研究以证明测试产品与参考产品在活性成分上的等同性。
- 生产：确保生产过程能够生产出符合FDA要求的产品。
适用范围：
本文适用于化学药品类型，具体为依诺肝素钠注射剂/皮下给药形式的仿制药，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业。 要点总结： - 活性成分等同性： 测试产品必须在物理化学属性、肝素来源材料和解聚方式、二糖单元、生物和生化测定以及体内药效学（PD）特性上与参考产品等同。
- 体内药效学研究： 推荐进行空腹、单剂量、双向交叉体内研究，以100 mg/mL剂量进行皮下注射，测量抗Xa和抗IIa的PD终点。
- 生物等效性标准： 抗Xa的几何平均测试/参考比率的90%置信区间必须在80-125%的生物等效性范围内。
- 提交数据： 提交测试和参考抗IIa数据作为活性成分等同性的体内支持证据。
- 公众可访问： FDA对公民请愿书的回应，档案号FDA-2003-P-0273.1，公众可在线访问。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
