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同一临床试验再次导致两名癌症患者死亡
出自识林
2016-11-24
继三名癌症患者于今年月在Juno Therapeutics公司免疫治疗药物嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T） JCAR015实验性治疗中死亡后，11月23日，同一临床试验又致两名患者死亡。
今年7月，在三名患者因脑水肿死亡后， FDA已经暂停其临床研究，禁止招募新的患者入组。但Juno公司坚持认为问题不在于将基因工程CAR-T血细胞注入患者体内，而是在患者接受实验性治疗之前用于治疗的化疗药物与CAR-T的反应。公司提出了简单的去除化疗药物之一氟达拉滨的解决方案，显然Juno公司对死亡的解释很快地说服的FDA。FDA迅速给Juno公司开了绿灯，在叫停临床试验五天后解除了对试验的暂停 ，重启临床研究，如此快速的转折震惊了药物开发界。
相比之下，2015年的一项分析研究了2008年到2014年间FDA叫停临床研究的29个案例，发现这些研究暂停的中位数为8个月。另一公司的丙型肝炎药物试验在今年夏天同一时间被FDA叫停后，在接近五个月后似乎仍处于暂停状态。
但Juno公司的方案似乎并没有解决问题，本周三的两名患者同样死于严重脑水肿，死亡患者之一年龄不超过30岁，Juno公司表示另一名死亡患者年纪较大，但未给出具体细节。Juno公司周三表示，在另外两名患者死于同一问题后，公司自愿停止临床试验并通知FDA。FDA拒绝就是否将强制终止Juno公司的试验发表评论。
CAR-T疗法与Juno公司
嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）是应用患者自体T细胞的个性化治疗方法，患者的T细胞通过基因工程修饰，加上一个嵌合蛋白，经过体外扩增后输至病人体内。经过嵌合蛋白修饰的T细胞识别攻击带有特定抗原的肿瘤细胞并引发免疫反应从而达到治疗效果。CAR-T在某些癌症中已经显现出一些有前景的早期结果，但科学家警告表示，他们只是刚刚开始了解这一领域。
Juno公司产品组合策略执行副总裁Mark Frohlich博士表示，CAR-T细胞被注回至人体后的快速扩增似乎与脑水肿的发展直接相关。理解这一过程是目前公司了解JCAR015试验失败的“重要聚焦点”。Juno公司首席执行官（CEO）Hans Bishop在周三上午的电话中详述了临床试验的暂停，“我们认为去除氟达拉滨降低了神经毒素的发生率，但并没有得到我们希望的结果。”
CAR-T疗法是癌症免疫治疗中有潜在问题的前沿技术，其以高毒性症状清单而著名。除脑水肿之外，患者还可能患一种称为“细胞因子释放综合症”的病症，T细胞分泌一种大量化学物质，可导致严重发烧、恶心、呼吸困难、低血压和器官肿胀。癌症约恶化，细胞因子释放越严重。
被终止的研究是测试JCAR015对成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗 。Juno公司还在开发针对淋巴瘤和其它血癌的CAR-T疗法。Frolich表示，成人急性淋巴细胞白血病“似乎对平衡毒性和功效最具挑战性。”
Juno公司首席财务官Steve Harr表示，急性淋巴细胞白血病患者的替代方案是补救化疗，补救化疗“很少有效”，11%到23%的患者因治疗相关的症状而死亡。结束或延迟JCAR015试验意味着入组的患者可能没有其它治疗选择 。他补充表示，“我们都在掌握如何更好地控制。但我们有预期如果在这种情况下有疗效，那么也将会有毒性。”Bishop在周三的电话中强调，患者在参加试验之前已经病得很重。“这些患者几乎没有其它选择，并且所患的疾病是高度致命的。”他表示公司的其它临床试验没有受到影响。
Juno公司的股价暴跌44%。进一步令Juno公司的投资者失望的是，Bishop在两次临床试验暂停之间卖出了近6百万美元的公司股票。联邦档案显示，每笔交易都是预先计划的和合法执行的，但这类交易激怒了外部投资者。
是否应该怪FDA？
Edison投资研究所研究肿瘤药物的医疗保健分析师Maxim Jacobs表示，“鉴于事件的进展，我认为这真的是FDA的失误。”Jacobs质疑，“从宣布终止临床试验到解除终止的这段时间中FDA审查了什么？决策过程究竟是怎么样的？如此快速的解除终止的背后的逻辑是什么？”
FDA拒绝对其决定发表评论。但是关于FDA是否行动太过迅速的争论突出了FDA在促进医疗创新和保护患者安全方面作用的焦点 。也引发了关于FDA是否对如何做出决策提供足够的信息的问题。
Jacobs和其他专家强调，没有办法知道FDA可能在什么地方对Juno公司开发的这一治疗药物出现了失误。这是因为FDA是如何决定是否停止和重新开始试验的过程没有公开，让公众无从得知FDA是否根据现有信息做出了明智的决定。
布莱根女子医院（Brigham and Women's Hospital）研究法律、监管和药物开发交叉领域的Aaron Kesselheim博士表示，“FDA可能有一个系统化的过程来审查临床终止，但因为企业认为这些信息是商业秘密，所以不能公开。”Kesselheim表示，除了有时为讨论一个准备获批药品的风险和获益而举行的小组听证会的披露之外，在批准之前任何对FDA审议意见的一瞥都需要经过企业对信息的过滤，而企业可能会“过度的”拒绝披露 一些信息。
来自FDA发言人Andrea Fischer的书面声明中，FDA表示，由于CAR-T和其它细胞治疗的“巨大希望”，FDA“尽一切可能协助申办人推进临床研发计划，以努力为患者带来有前景的治疗药物” 。声明还表示，FDA“不断地了解实验性治疗的风险-获益概况，当我们对风险有顾虑时，我们可能会暂停临床试验。”
一些专家表示，他们理解FDA推动针对时日无多的癌症患者 的临床试验的快速行动。华盛顿分析公司Prevision Policy的联合创始人Ramsey Baghdadi表示，“我认为这里的关键是患者的病情如何，以及他们有多少选择 ”。他认为FDA在这一案例中采取了合适的行动。
而癌症免疫治疗基金的创始人Brad Loncar表示，“FDA正确地权衡风险和获益的能力取决于FDA能够得到的信息 。”Loncar表示，“Juno公司有责任 向FDA提出一个深思熟虑的、可信的假设，说明为什么发生了这些问题。而在这一情况中，尤其是事后证明，他们很明显并没有这样做。”Loncar还指出，Juno公司管理层仍没有了解患者为什么会在JCAR015试验中死亡。
专家表示，要求FDA立即关闭Juno公司的其它试验或其它公司的CAR-T试验还为时过早 。但Jacobs表示，鉴于这些令人担忧的安全性问题，FDA应确保公司在进入后期试验或寻求批准之前收集大量数据。Jacob表示，“我们一直在推进CAR-T的研究，而我们确实没有关于任何CAR-T药物的长期数据。”
为削弱FDA监管的立法敲响警钟？
今年三月，FDA提议创建新的数据库使其能够监测实验性CAR-T疗法在不同试验中的安全性。当时，FDA表示计划收集数据，将数据存储在数据库中，并对不同研究开展分析。但这些计划可能因选举后FDA的动荡而受阻。减少临床试验要求的立法可能最终在下届议会会期结束之前完成，Trump政府预计将要求进一步放松监管。【白宫即将易主，FDA又会怎样？ - 识林资讯 2016/11/13】
降低FDA的标准会加速将新药推向市场，但也可能使患者面临更多风险 。待决立法将允许FDA基于临床I期数据批准。而该Juno公司的治疗药物已经进展到了临床II期。【削弱FDA监管换取更多医疗研究经费？ - 识林资讯 2016/5/20】
佐治亚州立大学法学院教授、专门研究FDA法规的Patricia Zettler表示，“这次的事件是一个很好的提醒，为什么我们有相对强大的FDA，为什么我们有上市前批准体系，为什么我们希望有数据可以在药物开放给广大民众之前证明是安全和有效的。 ”
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参考资料
