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合同实验室数据可靠性：谁负责？
出自识林
2025-02-21
最近 FDA 的几封警告信都涉及合同实验室，那么合同实验室出了数据可靠性问题，到底谁来负责？Lachman 咨询公司高级总监 Mrinmoy Nag 专门撰文讨论这一问题，下面我们具体来看看。
责任不能外包。在生物技术和制药行业，合同委托方（或许可证持有人/上市许可持有人 (MAH)）仍对合同工作负责；这已被多家全球监管机构明确规定。例如，根据 ICH Q10，“制药公司最终负责确保流程到位，以确保对外包活动的控制和采购材料的质量。”同样，EudraLex 第 4 卷第 7 章和 21 CFR 第 211.22 部分规定了合同委托方及其质量部门监督合同活动的责任。
合同实验室的输出是数据。GMP 决定权在合同委托方手中。出于各种原因，在生命科学行业中，使用合同实验室测试原材料以及中间产品和成品通常是必要的，例如内部验证新方法的时间和成本、合同实验室的特定专业知识等。如何确保合同实验室生成的数据的可靠性？让我们讨论一下许可证持有人或 MAH 如何有效地管理合同实验室生成的数据。审查合同实验室生成的所有原始数据是否谨慎有效？如何审查审计追踪？根据 PIC/S 《GMP/GDP 监管环境中数据管理和可靠性的良好实践》，“合同委托方审查与报告结果相关的所有原始数据通常是不切实际的。”但是，合同委托方必须尽职尽责，确保其基于高可靠数据的 GMP 决策的可靠性。
那么，合同委托方如何确保 ALCOA+ 原则同样适用于内部生成的数据和合同实验室生成的数据？如果无法直接访问合同实验室的计算机系统，合同委托方如何确保完全审查合同实验室生成的数据的审计追踪？这个问题没有直接的答案，但可以采取一系列结构良好的步骤来确保合同委托方实现预期结果并继续承担责任。通过遵循这些步骤，合同委托方的数据审查过程可以不那么令人生畏，同时最大限度地降低数据可靠性违规的风险。
应采取遵循 ICH Q9 原则的基于风险的方法，以尽量降低所有与 GMP 相关的数据（无论其来源如何）的数据可靠性风险。遵循这一原则，下面的步骤可实现确保合同实验室数据可靠性的预期结果：
- 1. 为合同实验室建立全面的资格确认计划，其中包括对数据可靠性的评估。
- 2. 与合同实验室制定明确的质量协议，包括要求在数据可靠性违规情况下通知合同委托方。
- 3. 按照 ICH 指南在合同实验室转移/验证和/或认证方法。
- 4. 在例行审查期间监控合同实验室的表现是否存在差异和错误。如果观察到负面趋势，则建立明确的升级流程（例如临时审计）。
- 5. 根据不利趋势进行定期、全面的数据审查和临时审计。
- 6. 在例行定期审计中包括司法鉴定数据可靠性评估。例如，必须在此处执行审计跟踪审查，否则在原始数据包的例行检查中可能无法进行审计跟踪审查。
- 7. 合同实验室检测数据的监控级别应基于上述第 1 点和第 4-6 点执行的评估。在某些情况下，可能需要根据合同委托方对供应商的纠正措施程序停止合同实验室的服务。
归根结底，责任划分在实际操作中是这样的：合同委托方在资格确认以及临时和例行审计期间执行数据可靠性评估。资格确认和审计团队中应包括相关专家，不仅精通质量和分析方面，还精通数据可靠性方面，这一点非常重要。通过遵循这些原则，如果可以确定合同实验室拥有强大的数据治理和数据可靠性计划，并且数据可靠性失效的风险很小，则可以减少数据审查的次数。毕竟，如果第一次审查很可靠，那么多次审查相同的数据并不会让结果更好！
识林-椒
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适用岗位： - QA（质量保证）：必读，需理解质量风险管理原则，以确保产品质量和合规性。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读，需掌握文件要求，以便在注册过程中应用质量风险管理。
- 研发（R&D）：必读，需将质量风险管理融入产品开发过程中，以优化产品设计和生产流程。
- 生产（Production）：必读，需根据质量风险管理原则进行生产过程的风险控制和优化。
- 临床（Clinical）：必读，需理解如何在临床试验中应用质量风险管理，以保护患者安全。
工作建议： - QA：定期审查和更新质量风险管理流程，确保符合FDA的最新指南。
- 注册：在药品注册文件中明确阐述质量风险管理的应用，以支持注册申请。
- 研发：在产品设计阶段即考虑质量风险，以预防潜在的质量问题。
- 生产：实施质量风险管理，优化生产流程，减少生产过程中的变异性。
- 临床：在临床试验设计中纳入质量风险管理，确保试验的安全性和有效性。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品和生物技术产品的药品类型，包括创新药、仿制药、原料药等注册分类，由FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 质量风险管理原则：强调基于科学知识评估质量风险，并与患者保护相联系。
- 风险管理过程：明确了质量风险管理的一般过程，包括责任、启动、风险评估、风险控制、风险沟通和风险回顾。
- 风险管理方法论：介绍了不同形式的质量风险管理方法，包括风险决策的基于风险的方法和最小化主观性。
- 质量风险管理的整合：讨论了质量风险管理在行业和监管操作中的整合，特别是在产品可用性风险管理中的作用。
- 数字化和技术应用：强调了数字化和新兴技术在药品制造和控制中的应用，以及它们在风险降低中的潜力。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System 适用岗位（必读）： - QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。
- 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。
- 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。
- 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。
- 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。
工作建议： - QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。
- 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。
- 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。
- 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。
- 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。
文件适用范围：
本文适用于支持化学药、生物制品及生物技术产品的开发和制造的系统，包括API和成品药，涵盖产品生命周期的各个阶段。适用于全球范围内的制药企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结： - 质量体系模型：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”
- 管理责任：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”
- 持续改进：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”
- 知识管理与质量风险管理：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”
- 监管方法：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
