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原辅料 OOS 结果调查应关注哪些方面的内容？
出自识林
2023-04-05
美国 FDA 于去年 5 月发布了《药品生产中 OOS 检测结果的调查》修订指南，该指南同样适用于原料药（API）和其它原辅料以及成品制剂，但没有涉及到关于 API 和辅料的具体考量因素。
Lachman 咨询公司就 API 和辅料的 OOS 结果调查给出了以下考量建议：
1. 是否是重复的生产商批次？
重要的是要证实企业以前有没有收到和放行过相同的生产商批号。企业通常会为收到的物料分配一个内部批号，并且可能不会评估之前是否接收过这批物料。如果有，并且已经在生产中使用，则必须评估 OOS 的影响，即使之前收到的批次没有发生 OOS。
2. 物料是否属于简化检测程序？
如果物料在简化检测程序中，并且发生 OOS，则所有未针对相关检测参数进行检测的供应商批次都应在 OOS 调查范围内。如果确认 OOS 结果，则应将对上次执行全面检测（并满足可接受标准）的物料批次的留样检测作为 OOS 调查的一部分。
3. 原辅料的 OOS 是否总是需要拒收该物料？
原辅料生产商应进行调查，并将调查结果告知客户（接收原辅料的制剂商）。此类调查的过程可能会有所不同。在某些情况下，检测很简单，OOS 很明确，拒收物料无疑是必要的。在这种情况下，实验室 OOS 调查有时会关闭，信息会转发给制剂生产商的供应商质量管理小组，以供应商投诉的形式进行跟进。或者制剂商的实验室可以保持 OOS 调查开放，直到原辅料生产商完成调查。
在其它情况下，检测可能不明确，制剂生产商的质量控制小组可能需要与供应商密切合作通过记录和预先批准的检测计划优化检测方法。在这种情况下，重要的是要完整记录与供应商的所有沟通，并确保对检测程序的任何变更都是合理和有效的。
4. 制药商/供应商调查应记录为第一阶段调查还是第二阶段调查？
如果物料是重复批次或属于简化检测，则应在第二阶段调查中评估对生产批次的影响。否则，由于 FDA 没有规定如何记录原辅料调查，企业有责任在其 OOS 标准操作规程（SOP）中指定如何进行原辅料 OOS 调查并记录。
虽然 FDA 在指南中没有明确对上述情况给出建议，但企业需要认识到这些潜在因素并将其纳入考量范围，以确保产品生产中使用的所有物料都符合所有要求并且 GMP 合规。
有关《药品生产中 OOS 检测结果的调查》定稿指南，识林于去年 6 月份还邀请前 FDA 执法部门负责人对指南进行了解读，点击查看相关问答集锦，识林用户可观看讲座回放。
整理：识林-椒
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法规指南解读： 适用岗位（必读）： - QA（质量保证）：负责确保实验室测试和调查流程符合CGMP规定。
- 实验室分析师：直接参与OOS结果的初步评估和测试。
- 实验室主管：负责监督OOS调查的第一阶段，并与QA协作。
- 注册部门：了解监管要求，确保注册文件和申报材料的准确性。
工作建议： - QA应制定和维护OOS调查的标准操作程序（SOPs），并监督其执行。
- 实验室分析师在发现OOS结果时应立即记录并报告，保留相关测试样品以供进一步评估。
- 实验室主管应确保对OOS结果进行客观及时的评估，并指导分析师进行必要的复查。
- 注册部门应熟悉OOS调查流程和要求，以支持药品注册和市场维护。
文件适用范围：
本文适用于化学药品的实验室测试，包括原料药、辅料、中间体和成品的测试。适用于由CDER监管的化学药品，不包括生物制品或疫苗。主要针对传统的药品测试和放行方法。发布机构为美国FDA，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - OOS结果调查责任：强调实验室人员在发现OOS结果时应立即进行评估，以确定其准确性。
- 实验室调查阶段（第一阶段）：详细说明了分析师和实验室主管在初步评估OOS结果时应承担的责任。
- 全面OOS调查（第二阶段）：包括生产审查、额外的实验室测试，以及报告测试结果的方法。
- 调查结论：QU负责解释调查结果，并决定批次是否放行或拒绝，同时考虑所有OOS结果。
- 注意事项：包括对平均值和异常值测试的适当使用，以及对边缘结果的处理。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
