首页 > 资讯 > 企业元素杂质风险评估有所改善，仍有进步空间

出自识林

2020-11-14

最重要的是讲一个完整的故事

美国和欧盟监管机构在 ICH Q3D 元素杂质指南实施的过程中看到企业正在更好地执行风险评估。但是监管机构认为还有改进余地，有些评估没有把故事讲完整，缺少叙述性语言来支持数据分析，并导致监管机构需要提出不必要的问题，拖慢审评速度。

11 月 9 日药品质量研究学会（PQRI）举办的关于 ICH Q3D 实施的会议上，监管机构官员给出了这样的观察。

ICH Q3D 指南要求制药商报告药品中的元素杂质。该指南于 2016 年 6 月对所有新药生效，于 2018 年 1 月对所有已上市药品生效。【元素杂质要求在欧美的实施时间 2016/07/05】指南于 2014 年 12 月发布，为 24 种元素设定了每日最大允许暴露量（PDE）限值，呼吁制药商评估成品制剂中的辅料、生产设备、原料药和容器密封系统等引入元素杂质的风险。监管机构要求所有新药和仿制药申请中均需包含元素杂质风险评估。

FDA：分析和讨论欠缺

FDA 药品质量办公室（OPQ）生命周期药品办公室代理质量评价负责人 Matthew Vera 指出，行业正在执行更好的风险评估，但仍有改进空间。

他表示，“我认为 Q3D 风险评估概念通常能够被很好地接受。我不想夸大 ICH Q3D 所存在问题的严重程度，因为问题并不是很多，不过仍有一些小问题。”例如，FDA 持续看到令人困惑的风险评估。这些评估缺乏有关元素杂质数据是如何生成的简要讨论或叙述性说明。问题包括评估过于强调表格数据而没有提供“大量上下文”。

他还认为评估可能缺乏“对细节的关注”，并且使用了错误的最大每日剂量，或者表格的表格说明文字和列标题不正确。他表示，“这些都是会令我们感到困惑的地方。”Vera 表示，“有时候浓度单位存在问题。有时候被标记为摄入量，因此我们预期是看到每克多少微克，而表格中却显示是每天多少微克，这种事情会阻碍审评小组的进度，直到他们弄清楚到底是怎么回事。”

另一问题是，“数据垃圾风险评估”，即，评估仅给出了一张数据表格。Vera 表示，这些评估表格“将数据值控制在阈值内而没有任何讨论，然后在后面附上了大量附录，包含数百页的销售文献和供应商手册，但没有说明这些附录如何能说明整体结论。风险评估中可能包含‘未发现风险’或‘风险可忽略不计’等术语，而没有叙述性的分析或解释为什么得出这样的结论。对于审评团队来说，筛选所有这些信息可能非常困难，并且不是可持续的方法。”

瑞典医药产品管理局审评员 Sophie Bertilsson 指出，欧盟在风险评估方面没有遇到太多问题。，但听了 Vera 的发言，“我意识到我们在实施方面有着非常相似的经验。”她表示，“大多数风险评估被认为是可接受的，但有时风险评估非常简短，并非总是能够遵循不同的评估步骤。”

企业：风险评估已是日常状态

诺华全球分析科学与技术负责人、Q3D 指南前报告人 Mark Schweitzer 表示，随着经验的积累，现在业界对如何进行这些风险评估有了更多的了解。他指出，“早期我们并不十分了解应该怎么做。到 2020 年，从我在元素分析和提交方面的经验看，对于元素杂质的风险评估已经处于日常状态。虽然我们仍面临一些有趣的挑战，但随着经验的增加，不管是对品牌药还是仿制药来说，实施方面的挑战已经不是很多了。”

Schweitzer 表示，诺华已经对新药和仿制药产品执行了超过 1000 次的风险评估，这些评估“主要集中在”原料药和辅料上。这是大多数元素杂质风险的来源。为执行风险评估，企业依赖的数据包括：自己内部产生的元素杂质信息，来自 Lhasa 等外部数据库的数据，以及来自 FDA-国际辅料协会联合发布的数据。Lhasa 数据库由制药公司联盟于 2015 年建立，共享辅料中的元素杂质信息。该数据库目前涵盖 295 种辅料的 39,517 项元素杂质的测定。企业可付费获取该数据库。

他表示，“到现在为止，我们还没有收到来自监管机构对元素杂质评估的挑战或质疑。”工业界在进行更好地风险评估方面取得了很大进展。三年前，同样由 PQRI 举办的同主题会议上，监管机构对于业界执行的元素杂质风险评估治疗褒贬不一。【监管机构对新药元素杂质风险评估的评价褒贬参半 2017/11/20】

如何改善

问答阶段，Vera 被问到，如果供应商不合作，不将元素杂质数据提供给制药商进行风险评估的话怎么办。Vera 表示，制药商不应依赖供应商提供的信息来进行风险评估。“产品质量必须由制药商负全责，如果供应商不愿意提供信息，制药商则需要寻找另一种方式从供应商那里获得信息。制药商需要自己来填补空白。”这一建议与三年前 Q3D 实施会议上企业代表给出的建议一致。【制药商应生成自己的元素杂质数据以符合 ICH Q3D 2017/11/13】

而当被问及监管机构是否由于风险评估不佳而拒绝过申报文件时，Bertilsson 表示，没有过。Vera 也表示，FDA 因风险评估不佳而拒绝申请的情况“非常罕见”。他表示，“早期，由于申请中没有风险评估而发出过完全回应函。”

Vera 解释指出，“大多数时候我们对于 Q3D 风险评估没有什么问题，元素杂质并不是审评申请的主要障碍。当然，在某些情况下，我们会提出后续问题。我想说的是，有些风险评估存在的问题可能会减慢审评速度。这些问题包括没有讲故事或者讨论数据背后的内容。大多数提交都没有问题，这些问题都是例外。”

当被问及制药商可以采取哪些措施来改善风险评估时，Bertilsson 表示，“最重要的是讲故事。无法讲一个完整的故事，使得我们不得不提出许多不必要的问题。”

作者：识林-蓝杉
识林^®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。