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临床II期和III期试验失败：2013-2015年
出自识林
临床II期和III期试验失败：2013-2015年
2016-12-01
了解临床试验失败的原因对于减少临床开发阶段消耗十分重要。为此，Clarivate Analytics首席科学官Richard K. Harriso总结了2013-2015年间报告的药物临床开发阶段和治疗领域药物消耗的原因。
2013-2015年期间临床II期（包括临床I期和II期）和已经提交（每个药物适应症组合被认为是单独的记录，分析中包括新活性成分和已上市药物新增适应症）药物共有218个失败报告。这些失败记录中有174个已经被认定失败的原因，并被用于随后的分析。
失败的原因
大多数失败是由缺乏有效性（52%）或安全性（24%）引起的，其中安全性引起的失败归结于较低的治疗指数（FIG.1a）。其余的失败包括战略不当（15%）、商业原因（6%）和操作相关（3%）等原因。通过治疗领域（FIG.1b）分析显示，失败主要分布在肿瘤(32%)、中枢神经系统（CNS）疾病（17%）和肌肉骨骼疾病（13%），其他来自心血管疾病（7%）、消化系统疾病（7%）、代谢相关疾病（6%）和感染类疾病（5%）。
肿瘤和CNS疾病试验失败的比例较高可能只是因为这些适应症相较于其他治疗领域的试验数量更多。Cortellis临床试验情报的数据显示2013-2015年期间肿瘤有II期和III期临床试验5,821个和CNS疾病有II期和III期临床试验2,796个，显著高于同时期其它所有治疗领域的总数2000个或更少。这两个治疗领域的高失败率，可能也反应了这些疾病固有的复杂性和异质性。
开发阶段的数据显示临床试验II期的失败主要是由于缺乏有效性（48%）或安全性（25%），两项加起来占II临床试验失败总数的73%(FIG.1c,d)。相似地，在III期临床试验失败中缺乏有效性占55%，其次是缺乏安全性（14%）。尽管鼓励降低后期安全性的失败率，但是更希望行业 “在早期失败”，由于缺乏有效性导致III期临床试验失败的比例应低于II期，但是这一现象并未观察到。
由于战略原因导致的失败，如治疗重点的改变或由于合并，在II期临床试验中占21%，在III期临床试验中占14%。这些可能反映了行业中兼并和收购的增加。Recap的数据显示，过去4年中并购数量（2012年248次，2015年468次）几乎翻了一倍，存在争议的是随着更多的合并发生，将有更多的重复或竞争项目，公司合并或被迫停止，以及这些合并带来治疗领域重点的改变。此外，仅有相对于10%的商业原因引起的III期临床试验失败，商业原因引起的II期临床试验失败占3%，这表明II期临床试验的较低成本超越商业风险，但是III期临床试验成本的增加需要更加严格的成本效益分析。
通过比较2008-2010年和2011-2012年的失败率，确定了治疗领域和发展阶段的流失趋势。各治疗领域的失败率随时间而改变（FIG.2a）。肿瘤领域的失败数量最多，失败率从2008-2010年的23% 增加到2013-2015年的32%。消化系统领域的失败率降低最多，从2008-2010年的18%失败率降低到2013-2015年的仅7%。
回顾开发阶段的历史趋势，缺乏有效性一直是II期临床试验失败最常见的原因，占每个期间所有报告的失败数量的一半（FIG.2b）。缺乏有效性也是III期临床试验失败的主要原因（FIG.2c），并且占每个时期所有报告的失败数量的一半以上。相较于2008-2010年，2013-2015年III期临床试验缺乏有效性失败比率降低11%，安全性失败率降低7%，商业和战略原因导致的失败由7%升高到24%。
总结和展望
作者观察了7年间II期临床和III期临床试验终止原因比例的改变。有效性一直是失败的主要原因，但是希望随着试验人群使用有效的生物标志物、疾病生物学的了解，以及靶点选择的改善，这一问题可以改变。虽然II期临床试验的安全性事故比例升高，但是III期临床试验的则在减少，这表明更早的去除不安全因素的努力得到回报。
CMR国际的数据显示，成功率推进到下一个发展阶段略有增加。在2010-2012年间，来自40家大中型制药公司的化合物只有20%从II期临床进入到III期临床，而在2013-2014年间，II期临床成功的化合物比例已增加到25%。相应III期临床成功比率已经从2010-2012年间的55%，增长到2013-2014年间的58%。最后监管审查阶段的成功率也有所增加，从2010-2012年间的84%，上升到2013-2014年间的91%。总体来说，发展趋势鼓舞着制药业和患者。
备注：TM Analytics致力于通过为全球客户提供值得信赖的数据与分析，洞悉科技前沿，加快创新步伐，帮助全球范围的用户更快地发现新想法、保护创新、并助力创新成果的商业化。Clarivate Analytics（原汤森路透旗下的知识产权与科技业务）拥有超过60年的专业服务经验。
参考资料 Phase II and phase III failures: 2013–2015 Richard K. Harrison 原文地址
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