首页 > 资讯 > 从一份具体产品BE指南的修订看原研商对产品的保护

出自识林

2016-12-02

上周FDA修订了其对于盐酸环苯扎林缓释胶囊的生物等效性指南。这次修订是基于当前原研产品Amrix®的新药申请（NDA）持有人和产品销售商Teva公司在增加有关药物洒在软食上（sprinkle，是对于吞咽困难的患者的重要施用方法）的使用说明的补充申请获批后提交的请愿而作出的。在请愿书中，Teva请求FDA对任何ANDA申请人要求在最初推荐的餐后和空腹体内研究外执行额外的sprinkle使用的生物等效性研究。【Teva公民请愿书】

通常，NDA产品有sprinkle使用指示时，FDA会要求所谓的将药物撒在苹果酱上的空腹研究。当原研产品的使用方法中允许将胶囊中的药物微珠洒在苹果酱（或其它类型的松软食物）上时，对于仿制药的批准通常也会要求这样的研究。这显然并不奇怪，因为对于大多数标有sprinkle指示的产品这是标准要求。显然，任何准备上市或重返市场的产品或获得暂时批准正在寻求最终FDA批准的产品都将需要根据修订指南补充sprinkle研究来支持其提交。此外，任何在原研产品的sprinkle指示获批日期（2016年5月25日）之前的未决ANDA需要使用体内sprinkle研究的结果增补其申请。

生物等效性指南的修订清楚地表明了创新药制造商如何继续研究产品以通过逐步提高ANDA批准的标准来为自己的产品提供额外的保护，以防止仿制药竞争。

关于Amrix®

FDA于2007年2月1日首次批准Amrix®盐酸环苯扎林缓释胶囊，该药用于缓解局部肌肉痉挛及其伴随症状，如疼痛、触痛、活动受限以及日常生活行为限制等（作为休息和物理治疗的辅助药）。AMRIX通过包封在外部胶囊内的球状微珠实现其缓释特性。微珠由施加有活性药物的糖球以及作为速率控制聚合物的乙基纤维素和作为增塑剂的邻苯二甲酸二乙酯组成。糖球微珠约为710-850微米。

参照Amrix®的ANDA

在Teva公司于今年6月28日提交的请愿书中概述了目前参照Amrix®的ANDA情况。虽然有许多盐酸环苯扎林缓释胶囊的ANDA提交，目前并没有上市销售的仿制产品。两个ANDA申请人（Mylan公司和Par公司）在Teva提起专利诉讼之后被禁止在2025年之前上市仿制产品。第三个申请人Impax公司与Teva签订了和解协议，协议向Impax提供非独家许可，并允许在2024年上市。但如果发生某些触发事件协议允许Impax提前上市其产品。

TWI公司已经获得仿制盐酸环苯扎林缓释胶囊的最终批准（ANDA 091281）。Teva已经与TWI达成专利诉讼和解，提供了在相关专利到期之前的未来上市日期。TWI因此尚未开始销售其仿制产品，虽然ANDA已经获得最终批准。

另外，Apotex公司已经提交盐酸环苯扎林缓释胶囊的仿制药申请（ANDA 206703）。Teva已在美国联邦特拉华地区法院对Apotex提起专利诉讼。案件正在进行。Apotex的ANDA尚未获得最终或暂时性批准。

增加sprinkle使用的补充申请

2015年11月25日，Teva提交了一份补充新药申请（sNDA），提出修订Amrix®药品说明书的剂量和用法部分，使之涵盖将药品“洒”在苹果酱上的使用说明。FDA于2016年5月25日批准了sNDA和标签修订。

FDA基于C29676-BA-10077研究批准了Amrix®的新的使用方法，该研究是一个当胶囊的内容物洒在苹果酱上时盐酸环苯扎林的单中心、开标、随机、单剂量、双向交叉、相对生物利用度研究。该研究的目的是评估sprinkle的内容物相对于完整的30mg胶囊的相对生物利用度。为此，在给药后168小时内的预定时间点监测环苯扎林的血药浓度（Cmax，AUC_0-t和AUC_0-∞），洒在苹果酱上的胶囊内容物被证明与完整胶囊是生物等效的。研究还得出结论，30mg的sprinkle剂量是安全的并且健康受试者具有良好的耐受。

整理：识林-椒
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参考资料

• Lachman Consultants - Another BE Guidance Revised – This Time, Sprinkle it With Fairy Dust!