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临床早期药品生产的 GMP 合规是避免申请被拒的关键
出自识林
临床早期药品生产的 GMP 合规是避免申请被拒的关键
2019-10-22
为避免日益增加的与 GMP 相关的新药批准延迟，企业应更早开始遵守美国 GMP 要求，Covington Burling 律所合伙人 Tom Cosgrove 在 9 月 19 日的 PDA 数据可靠性 研讨会上如是表示。他指出，企业应在就 I 期临床研究递交研究用新药申请 时就开始遵守 GMP，但目前大多数企业等到很晚才开始遵守 GMP 要求。Cosgrove 以前曾担任美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）生产质量办公室主任。
在典型情况下，拥有新分子（通常也是第一个药）的小型生物技术公司通常要等到准备新药或生物制剂许可申请 的时候才寻求 GMP 咨询或法律建议。Cosgrove 在会上讨论了这样常规做法的一些原因以及后果，并就企业在开发过程中如何提高 GMP 合规性提供了一些建议。
Cosgrove 表示 Facebook 创始人马克·扎克伯格“快速前进，打破常规”的座右铭“正是当你让有着爱因斯坦狂热的科学家在实验室提出新分子时你想要的心态。但是当爱因斯坦们的药物最终真正开始向前发展时，一些人必须要有进取心，而另一些人要有勇气在公司高层管理人员中讨论‘现在是时候需要做些不同的事情了。’”企业应该制定 GMP 和数据可靠性 实施计划，这些计划应“随着研发 的前进而开始扩大范围。”这些计划可以帮助公司为 FDA 审评人员质疑其产品的临床和商业版本之间的关系或挑战其生产数据的可靠性时做好准备。
Cosgrove 表示，“我们看到的案例是，极有希望的药物被推迟，而且确实因这些问题而处于重大风险之中。”原因之一可能是最近的改组使得 FDA 合规和审评部门联系更加紧密。【FDA 加强药品生产检查和监督的新步伐 2017/09/01】 Cosgrove 表示，FDA 合规和审评部门“现在相互联系的节点可能是几年前并没有连接在一起的，”而这些申请因在 GMP 和 CMC 领域需要做更多工作而收到完全回应函（CRL） 而不是批准函。
为确保临床阶段的 GMP 合规，Cosgrove 建议“从一开始就开展全面偏差 调查和数据可靠性控制。”他表示，对于开发首个产品的初创公司来说，如何进行偏差调查非常重要。“即使是最大的公司也为此感到挣扎。而且如果你在临床试验 生产过程中没有执行良好的调查，那么您不仅生产工艺可疑，而且实际上你对自己的放大生产 没有足够的了解。”通过这种学习过程，品牌药公司可以了解自己的分子，而仿制药 公司通常会因缺乏这一过程而存在 CMC 方面的麻烦。Cosgrove 还呼吁有纪律地执行变更管理，尽管“在爱因斯坦及其同僚们要求全部尊重和关注的生物技术环境中非常难以实现。”
Cosgrove 表示，他反复看到的关键错误是，人们普遍认为 GMP 要求要等到商业化生产 后才适用。这种观点在从事研发工作的人群中尤为盛行。考虑到 FDA 通常很少检查生产临床药品的通常未经注册的机构，因此很容易理解为什么会有这种想法。但当 FDA 看到申请中的问题或收到投诉 时，他们可能会对这些机构进行检查。“对很多人来说，这可能是一种文化冲击。”
Cosgrove 提醒指出，《联邦食品、药品和化妆品法案 》中规定“如果是药品”，则不得掺杂 ，这意味着该法规并不仅针对商业化产品。FDA 已经允许 I 期临床试验药品免于遵守 21 CFR 211 的 GMP 要求，并发布指南提供了针对早期研发药品的简化 GMP 要求 。而为 II 期和 III 期临床试验生产的药品则需要遵守与商业化药品相同的 GMP 要求，但 FDA 在执法时具有自由裁量权。这样规定的结果是一种循序渐进的 GMP 合规方法，这种方法很难被理解，也很容易被忽略。Cosgrove 表示，“从 I 期到 II 期 到 III 期再到商业化阶段，控制水平变得更加严格。但问题是，如果你与企业或 FDA 中的人交谈，就会问‘有什么区别？’以及‘有什么轨迹可循？’你可能会得到非常不同的答案。这是非常难以关注和回答的问题。”
Cosgrove 指出，最近 FDA 发现了在开发过程中多个方面的数据可靠性问题。企业可以像对待商业化产品一样记录临床生产错误，但许多企业并没有这样做，而类似的问题却可能一再发生。企业在临床阶段管理数据的方式存在问题。随着越来越多的场地和公司参与到生产临床和商业化产品的过程中，技术转移中也会出现问题。Cosgrove 表示，“FDA 开始更加仔细地研究技术转移过程以及与此相关的数据可靠性问题。我认为这对很多人来说都是新关注点。”
工艺验证是商业化之前可能存在缺陷的另一领域。FDA 官方上并不要求企业验证其临床试验生产工艺。但是，Cosgrove 表示，研究用新药申请（IND）必须以某种方式讨论 CMC 和 GMP 控制，而这些讨论往往需要以一些“小型验证活动”的方式来表达。“你需要做很多看起来像验证的事情，而 FDA 现在也在研究这些方面。”
作者：识林-蓝杉® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料 Bowman Cox. Early GMP Compliance Seen As A Key To Avoiding Complete Responses. FDA 1期研究用药品的现行生产质量管理规范 行业指南 2018/07 识林资讯：FDA 加强药品生产检查和监督的新步伐 2017/09/01
适用岗位：
QA（质量保证）：必读。负责确保所有制造过程符合CGMP要求，并监督质量控制功能。 研发（R&D）：必读。需要理解CGMP在药物研发阶段的应用，特别是在I期临床试验中。 注册（Regulatory Affairs）：必读。必须了解CGMP要求，以便在IND申请中正确提交CMC信息。 生产（Production）：必读。负责实施CGMP规定的制造控制措施。 工作建议：
QA：确保所有I期研究用药品的生产活动遵循CGMP，并监督质量控制流程的有效性。 研发：在I期临床试验中应用CGMP，确保产品质量和安全性。 注册：在IND申请中包含符合CGMP要求的CMC信息，确保监管合规。 生产：根据CGMP要求制定和执行生产流程，确保I期研究用药品的生产质量。 适用范围：
文件要点：
CGMP合规性： 强调了I期研究用药品必须遵守CGMP规定，以确保药品的安全性、身份、强度、质量和纯度。人员资质： 规定了所有人员应具备执行其分配功能的教育培训和经验。质量控制功能： 明确了QC功能的角色和责任，包括材料审查、生产程序审批、批次放行或拒绝以及调查意外结果或错误。设施和设备控制： 强调了制造环境应有足够的工作区域和适当设备，以及适当的环境控制。特殊制造情况： 特别提到了多产品设施、生物和生物技术产品以及无菌产品/无菌加工产品的制造控制。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读指南：
QA：负责确保所有操作符合cGMP要求，包括生产、质量控制、设备维护等。 生产：必须遵守书面程序，确保产品质量。 质量控制（QC）：负责样品的测试和批准或拒绝，以及稳定性测试。 设备维护：确保设备清洁、维护和校准符合规定。 仓储与分销：遵守药品存储和分发的书面程序。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量控制单元的责任： 必须有一个质量控制单元，负责批准或拒绝所有组件、药品容器、包装材料、标签和药品，并审查生产记录以确保没有错误发生或错误已得到全面调查。
人员资质与责任： 参与药品生产、加工、包装或储存的人员必须具备相应的教育、培训和经验，并遵守良好的卫生习惯。
设备设计、清洁与维护： 设备应适当设计，便于操作、清洁和维护，并按规定进行定期清洁和维护。
组件和药品容器的控制： 必须有书面程序详细描述组件、药品容器和闭合件的接收、识别、存储、取样、测试和批准或拒绝。
生产和过程控制： 必须有书面程序确保药品具有其声称或代表的身份、强度、质量和纯度，包括偏差处理和产量计算。
包装与标签控制： 必须有书面程序确保正确的标签和包装材料用于药品，包括防篡改包装要求。
仓储与分销程序： 必须有书面程序描述药品的存储和分发，确保药品质量。
实验室控制： 必须建立科学合理的规格、标准、抽样计划和测试程序，以确保药品及其组件符合适当的身份、强度、质量和纯度标准。
记录与报告： 所有与生产、控制或分发相关的记录必须保存至少一年，或在特定情况下保存更长时间，并随时可供授权检查。
退回和报废药品的处理： 退回的药品必须被识别并保留，除非证明其符合适当的安全、身份、强度、质量和纯度标准，否则应销毁。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证） ：确保所有1期研究用药品的生产活动符合CGMP要求。建议制定和维护书面规程，审核和批准生产和检验规程，以及综合审核每批药品的放行。研发 ：在1期研究用药品的开发过程中，应遵循CGMP原则，特别是在实验室规模或小规模生产环境中。生产 ：负责1期研究用药品的具体生产操作，包括遵循生产规程和记录生产数据。QC（质量控制） ：执行实验室检测，确保1期研究用药品的质量属性符合标准，并保留检测结果记录。文件适用范围：
文件要点总结：
CGMP遵循 ：强调1期研究用药品的生产必须遵守CGMP，以确保受试者安全。QC职能 ：明确QC职能的作用和责任，包括物料检查、生产规程审核、批次放行等。生产环境与设备 ：要求有足够的工作区域和设备，以及适当的环境控制，以防止污染和交叉污染。物料控制 ：建立书面规程，控制成分、容器和密封件，确保符合质量标准。记录保存 ：强调保存与生产过程质量和操作相关的完整记录，包括设备维护、生产记录、发运记录等。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
