首页 > 资讯 > 【识林社区】优质问答集锦4

出自识林

2022-05-28

以下是识林社区中的部分优质问答：

1. 与注册现场核查合并检查时，有什么注意事项？

社区用户@bvyc：

来自实操：

1、由于GMP符合性检查归属于省局负责，故与省局负责核查的检查中心对接、沟通尤为重要，收到核查通知后，第一时间沟通，包括核查时间，成员，查看工序（对api排产尤为重要）等。

2.企业自查范围需要涵盖注册和GMP，最好申请同时段核查，避免需多次安排生产

3.核查报告不同，一份注册，一份GMP，侧重点有区分

4.整改要求不同，1）注册核查整改报告有时限限制，GMP符合性没有，2）提交部门不同，注册交省局注册处，GMP交省检查中心（确切的需要与组长确认）

5.GMP符合性通过结论需等待产品批准才有，可能会影响到其他同剂型产品批准上市，比如A品种核查了，B品种（同剂型同车间）先获得国家局批准了，但是不能上市也不能再次申请符合性检查。

社区用户@Lumiya ：

注册核查和GMP符合性检查合并进行时，要求至少有两位国家级检查员参与，一位检查组组长。

检查组会分为两组，一组负责注册核查，一组负责GMP符合性检查，分别编写检查报告。因此现场迎检需要根据检查员分组进行相应安排，不可顾此失彼。

检查报告也是分两份，基本是缺陷问题相同，一起整改。注册核查报告递交CDE，GMP符合性检查报告递交省局

2.产品中杂质的亚硝胺杂质如何评估？

产品的结构为仲胺结构，可生成亚硝胺杂质，且其杂质的仲胺结构与产品的仲胺结构相似，如果已经对该产品的亚硝胺进行AMES研究，结果均为阴性，那其杂质的亚硝胺也可以参照产品的亚硝胺研究结果评估为非基因毒杂质，按照一般杂质研究或控制么？

社区用户@大块头：

【建议】

优先采用结构类似物的构效关系判断杂质的亚硝胺的杂质类型

【依据】

1. (Q)SAR Evaluation of Drug Impurities from the US FDA Scientific Perspective 第28/35页

2. 使用(Q)SAR软件预测化合物的致突变性的“2. 实例”（提供了3个案例（“专家审核”：化学结构判断+类似物推断））

3. EMA MAH/申请人问答：关于人用药中的亚硝胺杂质（条款5(3)转介）的 CHMP 意见问题10 （无动物实验数据的亚硝胺AI取18ng/d）

4. M7(R2) 评估和控制药物中的DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险问答问题6.2 (提供了“专家审核”的几个方面）

【思考】

问题提供的状况有两点：①该产品的亚硝胺为AMES阴性，②杂质的亚硝胺结构与其相似。鼓励争取论证两者的结构相似性

现在核心问题是如何证实两者的相似。这其实就属于M7里面的专家审核步骤（见依据4）。

1，首先，最快捷的方式，想问贵司有可用的业界权威的计算机评估软件么？我知道有些软件有这种功能（参加过某个与FDA共同开发的软件厂家的培训），部分承担了“专家审核”的作用，非常省时省力，毕竟“专家审核”是一个很复杂，情况各种各样的步骤；

2， 其次，如果目测两者只差烷基、羟基，一些显然与诱变性无关的基团，可直接人为进行判断。（见依据1）

以上两步如果能证实，可将杂质的亚硝胺分类为5类，按照ICH Q3A/Q3B控制。

但注意的是对两者结构的相似尽量提供有力的论证，包括产品的亚硝胺AMES实验的有效性

从时间和成本上考虑，建议初始递交可按这样报。

3.最后，如果以上构效关系方法行不通，或者评估出来杂质的亚硝胺的诱变性不能排除（比如，杂质的亚硝胺有其他诱变性结构，是产品的亚硝胺没有的，或者杂质的亚硝胺有其他结构能加强亚硝胺基团的DNA反应性），或者上报后官方不接受，那么就要从时间、资金，以及产品本身质量角度考虑，选择进一步做毒理学实验排除其诱变性，还是选择从严处理作为基因毒性杂质（EMA问答指南，AI取18ng/d，见依据3）来控制了。

社区用户@Cora：

根据ICH M7的致突变杂质分类第四类 Alerting structure, same alert in drug substance or compoundsrelated to the drug substance (e.g., process intermediates) which have beentested and are non-mutagenic，如果杂质和原料药杂质有相同的警示片段，同时已经测试原料药杂质无致变性，则该杂质可以按照普通杂质控制。

问题中提到的是杂质的仲胺结构与活性产品的仲胺结构相似不是相同，所以建议还是先进行软件预测，综合软件预测分类以及专家解读确定最终的分类。

对于没有明确限度的亚硝胺类杂质的限度，建议参考ICHM7基毒限度的三种方法：

1. 根据致癌性数据及线性外推进行计算

可接受的摄入量（ AI)= TD50/50000×50 kg = 23.1μg/人/天限度 =AI/日服用剂量

2. 根据实际阈值进行计算 允许日暴露量

（ PDE）= NO(A)EL ×质量调整 / [暴露的具体时长 ] = 1.5 mg / 天 限度 = PDE/日服用剂量

3. 根据毒理学关注阈值

(TTC)进行计算 限度 =TTC/日服用剂量（TTC =1.5μg/d)

社区用户@感方：

建议：

本问题涉及的实为亚硝胺杂质的评估及classification，亚硝胺杂质由于为关注队列的一类致突变杂质，在被证明无致突变性前通常被视为是致突变杂质；当然也有一些非致癌性的亚硝胺，如具有叔丁基、亚硝基氨基酸或支链的亚硝胺。

同时，与ICH M7中描述的hazard classification 不同，仅仅基于AMES阴性结果，评估为该亚硝胺为5类杂质是不充分和不被接受的的，还需要更多的体内致突变试验和专家知识来进一步的补充说明，因AMES结果阴性可能是由于试验未检测到所有类型的DNA损伤，比如DNA缺失，此外，AMES试验中的体外代谢系统可能无效或不足。

因此建议您换一个角度来论证亚硝胺的风险，如参照工艺的worst case 设计亚硝胺杂质的合成试验，辅以高灵敏度的检测仪器监控反应，看是否有目标的亚硝胺产生。以此为基础更新亚硝胺的风险评估，若风险低，可不用再研究控制。

或进一步的体内致突变毒性研究和专家知识评估

依据：

【FDA】药品中亚硝胺杂质; 健康风险的评估和减轻研讨会 2021.03 中关于亚硝胺杂质的研讨会总结如下：

The majority ofnitrosamines are mutagenic and positive by standard Ames test. However, in somecases the standard Ames test is negative but positive using different testconditions, such as pH and use of hamster S9. The Ames test is the first stepin assessing the mutagenicity of a chemical for regulatory purposes. The expertpanelists agreed that a negative Ames test is not in itself adequate to qualifythe nonmutagenicity of a nitrosamine. A modified Ames test using differentconditions should be conducted; if the results are negative an in vivomutagenicity assay should be performed. If the latter is also negative, expertknowledge and read-across assessment must be conducted in support of thenegative mutagenicity outcome. Thorough assessment of mutagenicity is importantbefore concluding the non-mutagenicity of a nitrosamine; some nitrosamines arenon-mutagenic but carcinogenic. The expert panelists noted that the in vivoassays are mutagenicity tests for hazard identification and not applicable forcancer risk assessment. Therefore, because 2-year bioassays are infeasible, anin vivo animal model of carcinogenicity may be needed in the absence ofreliable read-across via expert knowledge to a data-rich surrogate nitrosamine.

大多数亚硝胺具有致突变性，通过标准Ames试验呈阳性。然而，在某些情况下，使用不同的试验条件（如pH值和仓鼠S9的使用），标准Ames试验为阴性但呈阳性。Ames试验是出于监管目的评估化学品致突变性的第一步。专家小组成员一致认为，Ames试验阴性本身不足以确认亚硝胺的无致突变性。应开展使用不同条件的改良Ames试验。如果结果为阴性，则应进行体内致突变性试验。如果后者也为阴性，则必须进行专家知识和交叉评价，以支持阴性致突变性结果。在确定亚硝胺的无致突变性之前，充分评估致突变性很重要；一些亚硝胺无致突变性但具有致癌性。专家小组成员指出，体内试验是用于危害识别的致突变性试验，不适用于癌症风险评估。因此，由于2年生物测定不可行，在缺乏通过专家知识对数据丰富的替代亚硝胺进行可靠的交叉阅读的情况下，可能需要建立体内致癌性动物模型。

【FDA】药品中亚硝胺杂质; 健康风险的评估和减轻研讨会 2021.03

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思考：

剑走旁路风险较大，若无指南背书，监管的意见将左右整个研究的对错；建议在风险评估上深入着手，减轻研究的负担和风险。

3.委托研发用物料，MAH如何管理

问题一：MAH委托研发公司小B进行研发，MAH要给小B 买物料、试剂，但仅仅是MAH出钱，不入库，到货后就直接转寄到小B处，在此研发阶段不需要按照GMP的物料进行管理吧？。 问题二：MAH本来没有仓库，后因购买参比制剂购买数量较多，就暂时把参比制剂放在MAH兄弟公司（小A) 的仓库中了，每次小B需要参比制剂时，MAH再从仓库领出来寄给小B。小A是一个研发单位，买试剂、领用试剂都是走的线上帐,这个线上系统没有验证，没有纸质的台账。想问一下，MAH必须建立试剂和参比制剂台账吗？还是可以暂时不管，只要保证参比制剂的来源、存储、去向合理合法就可以了？

社区用户@牧魂：

作为研发质量管理人士，来回答一下这个问题

第一，不管是何种物料，何种管理，何种阶段，都是基于风险，以及内外部的需求。这点至关重要，但是往往大家陷入具体的问题。

第二，是否需要符合GMP或者按照GMP管理，实际上就是对第一个前提的进一步风险认知。

第三，对于研发阶段，要分阶段的，是否是关键物料来决策的。如果是早期非关键的，更多的是内部管理需求，没有太多的限制。但是要考虑一种情况，特别是对于关键物料，虽然早期不用太多要求，但是如果用于后期的关键阶段，那么早期也是相对严格的管理起来。除非是分多次购买，没有相互影响到。

第四，那么对于MAH来说，也是这种要求和考量。

那么答案就呼之欲出了。

问题1：如果进入关键阶段（关键批次，临床，以及内部的需求），那么需要进行管理的，通常是有相应的制度流程来明确。

问题2：重点是参比制剂，而不是普通的试剂（除非是关键且是用于物料，而非试剂本身），那么需要管理的，通常参比制剂相对重要，建议研发早期就应该管理起来。

至于来源、储存、合理的去向，看似简单，但是如果没有管理好，MAH怎么管控呢？

社区用户@吹口琴的猫：

回答：问题一：按照物料GMP管理其实有两个层面。

物料的选用、供应商的审计和资质以及物料的，如果验收仓储管理条件出入库管理的，放行等。阶段从这个角度来讲是不用按照GMP管理的，临床药品是需要的。虽然从这个角度管理上，不需要进行GMP的管理，但要。物料的合格符合实验要求以及可追溯。需要建立相应的管理文件，相应的出入户台账。领用发放均要可追溯。这不仅是法规要求，同时也是自己实验的管理质量的控制。

问题二：

MAH是要建立试剂和参比的台账的。因为这方面的追溯本来就是注册现场检查的内容。被委托研发方的参比制剂和试剂的来源就是MAH，从实际上来讲是不能仅仅依靠于被委托方的。如果不建立台账的话。我们怎么能够保证产品直接的来源，储存去向合理合法可追溯呢？

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