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【识林新文章】IND 代谢研究，临床迎检，ICH 稳定性新动向，EMA 注册申报梳理，环境监测回顾操作手册，中印检查缺陷分析等
出自识林
【识林新文章】IND 代谢研究，临床迎检，ICH 稳定性新动向，EMA 注册申报梳理，环境监测回顾操作手册，中印检查缺陷分析等
2025-03-08
在官方法规指南之外，识林或原创、或整理了大量对比解读、案例解析等内容，作为识林用户的参考资料，提供更多视角，与岗位实务联系更为紧密。
这类资料，全部收录在专门为此开发的“对比解读案例解析” 数据库内，通过“业务标签”和“知识标签”的交叉索引，用户可迅速查阅学习本岗位最相关的内容。
以下是近期由识林向导老师和识林会员企业分享的解读案例类学习资料。
*注：解读和案例内容仅供识林企业会员用户阅读。
【解读】药品 IND 阶段体内外代谢产物鉴定研究策略
作者：识林向导@0麋鹿不迷路0
药物代谢 是药物在生物体内经过一系列酶促反应转化为代谢产物的过程，是影响药物疗效、安全性和药代动力学 特征的关键环节。代谢产物可能具有与母体药物不同的药理活性或毒性，例如某些代谢物可能增强疗效（如活性代谢物）或引发不良反应 （如毒性代谢物）。因此，在新药研发 的IND （Investigational New Drug）阶段，全面开展体内外代谢产物鉴定研究不仅是科学研究的需要，更是国际监管机构的强制性要求。
相关的法规要求：
（1）美国食品药品监督管理局（FDA）发布的《Safety Testing of Drug Metabolites: Guidance for Industry》 （2020年）：
（2）国际人用药品注册技术协调会（ICH）的《ICH M3(R2): Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals》 （2009年）
（3）CDE的《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》 （2014年）
（4）CDE的《药物代谢产物安全性试验技术指导原则》 （2012年）
【解读】如何在临床试验中应对省药监局检查？
作者：识林向导@深蓝浅蓝
2017年至2019年，国家药监局陆续发布《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》 、《药物临床试验机构管理规定》 将临床试验机构由资格认定改为备案管理，要求省级药品监督管理部门依职责组织监督管理。备案制实施以来，全国临床试验 机构数量快速增长，更好地满足了药械研发对临床试验的需求，但也对临床试验机构的日常监管提出了更高的要求。
2023年11月3日年国家药监局正式发布《药物临床试验机构监督检查办法（试行）》 （简称办法），并宣布自2024年3月1日起实施。同时，国家药监局核查中心发布了《药物临床试验机构监督检查要点及判定原则（试行）》 ，与《办法》 同步实施。
【解读】FDA CBER OTP 问答会：细胞治疗产品 IND 晚期阶段化学、生产和控制（CMC）的准备课程纪要
作者：识林向导@Quzzy
2024年9月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）的生物制品评价与研究中心（CBER）的治疗产品办公室（OTP）举办了一场主题为“细胞治疗产品IND晚期阶段化学、生产和控制（CMC）的准备 ”（Cell Therapy CMC Readiness for Late-Stage INDs）的问答会会议。会议由Dr. Heather Lombardi主持，参与此次会议的成员有：Dr. Alyssa Kitchel、Dr. Karin Knudson和Dr. Kyung Sung,，会议采用问答（Q&A）的形式，计划回答有关IND 晚期研究阶段的CMC 数据和信息的开发与准备的问题，这些INDs旨在收集主要的有效性证据，以支持细胞治疗 产品和组织工程产品的上市申请。
本文是对本次问答会会议问答的整理，笔者在理解的基础上调整部分措辞，保留部分口语表达，尽量如实呈现与会人员的答复。另外法规具有时效性，参考本文时注意结合现行法律法规，或者积极的同监管进行沟通交流。
【解读】ICH Q1 和 Q5C 稳定性指导原则更新考虑 —— 拥抱当前技术和风险评估策略
作者：识林向导@乔伊凡
根据ICH网站上的Q1/Q5C执行工作组（EWG）工作计划
本文发表于2021年，其通讯作者Megan McMahon女士是Q1/Q5C修订草案的牵头人，同时也是EWG中美国药品研究与制造企业协会（PhRMA）的代表。本文的其他作者也均来自于各大制药公司，因此本文反映了工业界对Q1/Q5C修订的期望，可谓一个稳定性 研究的“愿望清单”。
本文提出了ICH Q1/Q5C修订的框架（主文件+附录）、原则（基于科学和风险的稳定性策略）和要解决的当前指导原则中的问题（实践中的不一致、替代方式的适用性等），部分内容已经在ICH 2022年公布的Q1A/Q5C修订的概念文件 中有所体现。除了正文中的内容外，本文还有一份包含详细修订建议的附件，建议对当前指导原则的一些定义进行澄清，并对建议增加的3个指导原则附录内容提出了规划性意见，尤其是针对支持批准后变更 所需的稳定性数据给出了主要变更情形下的示例。
在Q1/Q5C修订草案公布后，届时可以将本文与修订草案内容进行对比阅读，看哪些“愿望”实现了，哪些没有，思考其中的监管考虑点都是什么，并结合自身面临的情况有针对性地对修订草案提出反馈意见。
【解读】如何规划和提交欧盟药品上市许可申请：来自 EMA 的官方指导
作者：识林向导@白bai
尽管药物开发中存在许多不确定因素会影响产品的批准，但公司可以遵循某些最佳规范，以确保在欧盟集中程序下对其上市许可申请（MAAs）的审评顺利，并避免程序上的问题。
明确EMA对预期的MAA做出某些关键决定的原因和时间，对MAA文件提交时间保持现实的预期，并在提交前阶段充分利用每一个机会与EMA进行互动，以深入了解监管要求，这些措施都有助于促进审评顺利进行。
以上建议是由EMA治疗领域部门的产品主管Jaime Oliva于该机构2024年9月组织的多利益相关者研讨会上提出的。该研讨会讨论提交计划不当对欧洲药品监管网络工作的显著破坏性影响。
该研讨会由EMA和欧盟药品机构负责人联合组织，旨在提高MAA提交的可预测性。长期以来，每年只有大约30-40%的MAA申报按时提交审评，而其余的要么被推迟，要么被撤回（有时甚至是在最后一刻），对监管网络资源造成严重负担。
在研讨会上，EMA还表达了担忧，越来越多的公司提交尚未完善或准备不足的申报材料，并要求在后续补充数据时长时间暂停审评过程。
近年来，EMA一直在努力解决这些问题，首先是在 2022 年成立了一个 “申报可预测性 ”焦点小组。在该小组工作的基础上，该机构于 2023 年和 2024 年推出了几项举措，以更好的管理网络专家资源的使用，简化审评流程，并鼓励企业在首次提交申请时提供更好、更全面的申报资料。EMA还计划将在2025年采取更多的举措。
大多数举措都加强或补充了该机构关于申办方 应如何规划和安排提交 MAA 的时间的现有指南，以使审评过程尽可能高效。在演讲中，Oliva 解释了基于 EMA 现行指南的 MAA 计划和提交的最佳实践方法，重点是提高 MAA 提交的可预测性。
【解读】首个 CLDN18.2 靶点药物未获 FDA 首轮批准的原因
识林-樟
2024年12月31日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示 ，安斯泰来的注射用佐妥昔单抗（zolbetuximab）的上市申请已获得批准，是一款同类首创的靶向 CLDN18.2 的 IgG1 抗体。至此，该药已在日本（2024.03） 、欧洲（2024.09） 、美国（2024.10） 和中国（2024.12）获批上市。
犹记得2024年1月，安斯泰来在其官网发布新闻 - FDA 无法在2024年1月12日的处方药使用者费用法案 (PDUFA ) 行动日期之前批准 BLA，因为在对 zolbetuximab 的第三方生产设施进行许可前检查 后，存在未解决的缺陷。铺天盖地的转发信息，透露出各界人士对于 CLDN18.2 靶点首个药物因 GMP 问题未能获批的唏嘘。
如今，全球主要监管机构都已批准了 zolbetuximab，似乎没有人想再探究当初导致“浪费”了优先审评券 的设施问题。
【解读】环境监测回顾分析操作手册
作者：识林向导@吹口琴的猫
本手册旨在指导洁净环境监测数据的年度回顾和趋势分析，特别关注悬浮粒子（非生物颗粒）和微生物（可培养菌落）的监测结果。通过系统地统计分析环境监测数据，及时发现趋势偏差和异常情况，确保生产环境保持受控状态。适用范围涵盖药品生产区域 的所有洁净级别 （A级、B级、C级、D级），包括无菌 生产区域 的空气悬浮粒子 和沉降菌监测，以及相关人员和表面的微生物监测。本手册适用于质量保证 、质量控制 和生产等部门，用于年度环境监测回顾分析和持续改进。
监管机构要求对环境监测 数据进行趋势分析并保持环境的微生物受控状态。通过实施本手册的方法，可满足法规要求，预防潜在污染 风险，向管理层提供环境状态的有意义信息。
【解读】中国与WHO药用辅料生产质量管理规范对比解读
作者：识林@筱筱
2025年1月2日，中国药品监督管理局正式发布了《药品生产质量管理规范（2010年修订）》药用辅料附录 。为了与国际标准接轨，我们在1月3日对这一附录与WHO药用辅料生产质量管理规范 进行了条款对比 ，旨在帮助读者清晰地了解两者之间的异同。本文基于此分析，逐章解析了中国与WHO的具体条款，并总结了相应的异同点，以期为读者提供参考。
【解读】中国和印度药企近年来检查缺陷分析（五） - 警告信中的“阅读建议”和“寻求第三方帮助的建议”
作者：识林@雪杉
药企违反 GMP 的一大后果是被 FDA 签发警告信，警告信会暂停企业的药品申请审批，并警告企业除非其 GMP 合规性立即得到大幅改善，否则可能会采取进一步的执法行动。发布警告信还会提醒企业的合作伙伴与该企业开展业务的风险。
许多因素都可能导致药企合规失败，其中之一就是对法规缺乏了解。警告信会在合规实践的背景下澄清监管要求。例如，警告信通常会说明 GMP 要求是什么，企业在哪些方面符合要求，哪些方面不符合要求（包括事实和理由），以及需要采取哪些措施来纠正缺陷。
研究表明，近年来，警告信中的信息量越来越大，体现了 FDA 以透明的方式进行良好实践以提高监管的有效性。 本文主要关注警告信中FDA对企业需要学习哪些法规指南的“阅读建议”，以及在对企业失信后“寻求第三方帮助的建议”，也希望本文能够帮助读者加深对警告信结构的理解，更高效地学习警告信中的内容。
【解读】韩国 MFDS 海外药品生产现场检查的简要总结与思考
作者：识林向导@小仓鼠
MFDS（Ministry of Food and Drug Safety，韩国食品药品安全部）是负责确保食品和药品安全的政府机构。为了保证韩国市场上流通的药品的安全性、有效性以及合规性，MFDS实施了一系列监管和检查流程，本文就在韩国上市的进口药品为例，分享MFDS海外检查的流程 和主要关注点。
我们国家实行进口药品的境内责任人制度，境内责任人作为国内药监和企业联络的窗口；与我国不同的是，韩国是境内MAH 作为MFDS和企业联络的窗口，进口药品的MAH可以是韩国的个人或者药品经销公司（并不具备完整的GMP 体系），但是需要对进口药品执行逐批的入境后全检和上市放行 ，可以自己建立符合GMP规范的QC实验室 也可以委托检验 。这和我国以及主流国家对于进口药品的监管都有不少差异。
其它案例或文献还包括：
【案例】关键临床之后处方变更，仅8mg规格寻求上市但未进行BE研究的桥接策略
【解读】中国和印度药企近年来检查缺陷分析（六） - 从483案例看粒子计数器合规管理
【解读】2025年第二期“药审云课堂”培训-答疑整理
【解读】全球药品监管体系索引：澳门
【解读】中国和印度药企近年来检查缺陷分析（三） - 基于实例的批准前检查流程
【解读】中国和印度药企近年来检查缺陷分析（二） - 针对21 CFR 211.165(a)观察项的梳理和分析
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适用岗位及工作建议：
临床（Clin） ：必读。应严格按照检查要点进行自查，确保临床试验的每个环节都符合GCP要求。注册（Reg） ：必读。在注册申报过程中，需确保所有临床试验数据和文件符合监管要求。QA ：必读。负责监督和检查临床试验的质量，确保无严重缺陷和主要缺陷。药物警戒（PV） ：必读。需要关注严重不良事件和可疑非预期严重不良反应的审查和报告流程。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及建议 ：
研发 ：必读。在药物开发早期阶段识别药物代谢产物，评估其安全性，确保非临床研究的充分性。临床 ：必读。了解代谢产物的安全性评估对临床试验设计和患者安全监测的重要性。注册 ：必读。掌握FDA对药物代谢产物安全性检测的要求，为药品注册提供支持。QA ：必读。确保质量管理体系涵盖药物代谢产物的安全性检测。适用范围 ：
文件要点 ：
代谢产物识别与安全性评估 ：强调在非临床研究中识别和评估药物代谢产物的安全性，特别是当它们在人类中的比例与动物模型中不同。非临床毒性研究 ：推荐进行一般毒性、遗传毒性、胚胎-胎儿发育毒性和致癌性研究，以评估代谢产物的安全性。非临床研究设计考虑因素 ：在设计非临床研究时，应考虑代谢产物与母体分子的相似性、药理学或化学类别、溶解度、稳定性等。安全性评估时机 ：建议在早期识别不成比例的药物代谢产物，以便在大规模临床试验前完成必要的安全性研究。特殊情况考虑 ：对于严重或危及生命的疾病，非临床研究的数量和类型可以根据具体情况进行调整。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保质量保证团队理解稳定性指南的更新，以符合核心稳定性原则。 研发：研发团队需关注新技术分析和现代工具/策略，以增强产品理解。 注册：注册团队应了解更新后的指南，以确保注册文件符合最新的国际协调标准。 临床：临床团队需了解稳定性数据如何影响临床试验设计和药品供应。 文件适用范围：
文件要点总结：
指南整合与简化 ：将ICH Q1A-F和Q5C指南整合为单一指南，专注于核心稳定性原则，简化系列指南。解释一致性 ：通过重组为具有特定主题附件/附录的核心指南，明确指南各部分适用于哪些产品类型，提高指南解释的一致性。技术组件澄清 ：包括对活性药物成分、中间体、药品的稳定性原则的共同点和重叠点的合并，以及特定产品类型的稳定性概念。新技术与工具 ：指南将包含对增强产品理解的现代分析技术和工具的指导，如稳定性建模和风险管理。质量体系相关主题 ：涉及产品供应链、生产过程中的稳定性考虑，以及OOS和OOT稳定性数据的处理。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
解读法规指南：ICH M3(R2)《药物非临床安全性研究指导原则》
适用岗位 ：
必读岗位：非临床研究部门（Nonclinical Research）、临床前安全评估部门（Preclinical Safety Assessment）、药物开发部门（Drug Development）、注册部门（Regulatory Affairs）。 工作建议：非临床研究部门：确保所有非临床研究遵循M3(R2)指导原则，特别是在剂量选择和研究设计方面。 临床前安全评估部门：基于M3(R2)指导原则评估药物的安全性，为临床试验提供支持。 药物开发部门：在药物开发策略中考虑M3(R2)对非临床研究的要求，确保研究的科学性和伦理性。 注册部门：熟悉M3(R2)指导原则，以便在药品注册过程中准确解释非临床研究数据。 适用范围 ：
要点总结 ：
非临床安全性研究的国际标准 ：强调制定和推广非临床安全性研究的国际标准，以支持药品的人体临床试验和市场授权。3R原则 ：鼓励在非临床研究中减少动物使用，遵循减少（Reduce）、精炼（Refine）和替代（Replace）的原则。剂量选择 ：明确了在一般毒性研究中选择高剂量的指导原则，包括最大耐受剂量（MTD）和其他适当的限制剂量。探索性临床试验 ：提供了对早期探索性临床试验的支持，包括微剂量试验和单一剂量或多剂量试验的设计。特定人群考虑 ：对儿科人群、育龄妇女、孕妇等特定人群的临床试验前非临床研究要求进行了特别说明。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA：必读。负责确保质量管理体系符合附录要求，执行自检与管理评审。 生产：必读。需按照批准的工艺规程操作，控制生产过程，确保产品质量。 QC：必读。负责物料和产品的检验，确保符合质量标准。 注册：必读。涉及药用辅料的注册和合规性评估。 研发：必读。涉及药用辅料的研发和质量标准制定。 工作建议：
QA：制定和执行自检与管理评审规程，确保质量管理体系有效运行。 生产：严格按照工艺规程操作，及时记录生产过程控制。 QC：执行检验规程，对物料和产品进行取样、检验和复核。 注册：确保药用辅料注册信息准确，符合监管要求。 研发：参与制定和审核药用辅料的质量标准和工艺规程。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系： 强调企业应建立药用辅料质量管理体系，涵盖所有影响质量的关键因素。风险管理： 明确质量风险管理的重要性，要求企业根据科学知识及经验对质量风险进行评估。自检与管理评审： 规定企业应建立自检与管理评审规程，至少每年进行一次全面自检和评审。人员与培训： 要求企业配备足够资质的人员，并建立培训规程，确保人员能力满足生产需要。文件和记录管理： 强调文件和记录的管理重要性，要求文件现行有效，记录真实、清晰、完整。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读：
临床研究部门（Clinical）：负责解读临床试验机构管理规定，确保临床试验的合规性。 质量保证部门（QA）：监督药物临床试验机构的备案和运行管理，确保符合GCP要求。 注册部门（Regulatory Affairs）：了解临床试验机构备案流程，为药品注册提供支持。 工作建议：
临床研究部门：定期组织培训，提高团队对临床试验机构管理规定的理解。 质量保证部门：建立和维护药物临床试验机构的备案档案，确保信息的准确性和及时更新。 注册部门：在药品注册过程中，确保所涉及的临床试验机构符合规定要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
备案管理要求 ：强调药物临床试验机构必须符合特定条件，并实行备案管理。基本条件规定 ：明确了药物临床试验机构应具备的基本条件，包括资质、技术能力、设施设备等。监督检查机制 ：规定了国家和省级药品监督管理部门对药物临床试验机构的监督检查职责。法律责任 ：明确了药物临床试验机构在未遵守规定时的法律责任，包括取消备案和不接受试验数据等。信息公开与共享 ：要求药物临床试验机构的备案信息向社会公开，接受公众监督。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保辅料生产符合WHO GMP标准，监控质量控制流程。 生产：遵循GMP规范，优化辅料生产过程。 研发：在辅料选择和配方开发中考虑GMP要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
GMP合规性： 强调辅料生产商必须遵守WHO的GMP规范，确保产品质量和安全。质量控制： 明确辅料的质量控制要求，包括原料检验、生产过程监控和成品测试。生产过程管理： 规定辅料生产过程中的关键步骤和条件，如温度、湿度和时间控制。设施与设备： 要求辅料生产设施和设备必须符合GMP标准，包括清洁、维护和校准。人员培训： 鼓励对生产和质量控制人员进行GMP培训，以提高生产质量管理水平。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
DMPK（药物代谢动力学）专家 ：必读。负责根据指导原则设计非临床药代动力学研究方案，确保试验设计合理，参数全面，满足评价要求。QA（质量保证） ：必读。监督非临床药代动力学研究的合规性，确保研究遵循指导原则，数据可靠。研发 ：必读。依据指导原则优化药物制剂特性和质量，为药效和毒理研究提供依据。注册 ：必读。在药物注册过程中，参考指导原则准备非临床药代动力学研究资料，支持注册申报。文件适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：负责确保实验室操作符合质量控制要求，监督取样、留样、检验等流程。 研发：在设计质量标准和分析方法时，需遵循本文规定。 生产：在取样和留样过程中，应遵守本文的详细规定以保证产品质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
实验室职责与布局： 明确了质量控制实验室的职责、布局原则和要求，以及人员的组织架构和资质要求。取样与留样管理： 规定了取样过程的控制和留样的定义、量、储存要求及记录。物料和产品检验： 强调了检验要求，包括待检样品核对、检验、记录和报告书的编制。委托检验管理： 阐述了委托检验的原则、应用范围、职责和工作流程。质量标准建立： 详细说明了质量标准的设计与制定、审核与批准流程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
，Q1/Q5C修订草案在各成员和监管机构达成共识后，近期将会进入公开征求意见阶段。