首页
>
资讯
>
【识林主题词】修订：GMP，细胞治疗，CAR-T、基因治疗、生物类似药、亚硝胺、补充申请、辅料
出自识林
【识林主题词】修订：GMP，细胞治疗，CAR-T、基因治疗、生物类似药、亚硝胺、补充申请、辅料
2025-03-08
— 主题词，是识林针对制药行业的关键概念，基于大量资料的综合分析，从定义、工作流程、法规指南、文献案例等多个维度梳理的系统知识纲要。截至目前，识林【主题词库】已上线超过1000个主题词，还在陆续增补当中。
— 从主题词入手，也是使用识林的最佳方式之一。主题词的系统性、全面性和索引功能，既适合岗位新手快速入门，也适合老手随时备查。区别于散点化的法规和技术资料，主题词是精炼沉淀的知识，旨在帮助识林企业用户开展系统学习，将外部知识有效地转化为内部认知，切实提升业务能力。
— 识林也期待用户在学习主题词的过程中，发现问题、提出建议，并评论反馈。
修订主题词
【GMP 】
Good Manufacturing Practice
修订纪要： 新增文件国家药监局综合司公开征求《医疗器械生产质量管理规范（修订草案征求意见稿）》意见 ，《医疗器械生产质量管理规范》修改前后对照表 ；国家药监局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》药用辅料附录、药包材附录的公告（2025年第1号） 等。
概述
药品生产质量管理规范 质量管理体系 的一部分，是药品生产管理和质量控制 的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染 、交叉污染 以及混淆 、差错 等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
在美国食品药品法里,是以CGMP（Current Good Manufacturing Practice）的形式出现的，其中C代表“现行”或“当今”的意思，有明确的含义。
GMP的核心是控制（GMP is all about controls），即通过对药品生产过程的控制，来保障药品满足批准药品的质量标准 和疗效。批准的质量标准与疗效的关系不一定是非常精准的，这与临床试验 中的临床指标本身的精确性有关。GMP是一套具有法规强制性的，对患者、企业和政府都有意的、良好的药品生产质量管理的践行方式。
【细胞治疗 】
Cell therapy products
修订纪要： 新增案例细胞治疗产品的检查关注点 ；新增 “支持长三角和大湾区医药产业发展药品注册技术系列培训班（细胞和基因治疗）”答疑清单 ；新增FDA 发布 CGT 产品开发36个常见问题指南草案 - Frequently Asked Questions — Developing Potential Cellular and Gene Therapy Products 。
概述
从技术角度，细胞治疗产品是一种广义的概念，指利用活体细胞的生物学特性、生理功能、再生能力等特征，来治疗各种疾病的治疗产品。细胞治疗产品包括多种类型，如干细胞治疗、体细胞治疗、组织工程产品治疗、自体免疫治疗等等。这些治疗产品通常是由体内或体外收集的细胞经过一系列的处理和工程改造后，再经过注射、输注等方式，将其重新注入患者体内，从而发挥治疗作用。
从监管角度，在不同国家和地区，对于细胞治疗产品的范围界定、监管标准和分类方式可能存在差异。通常来说，监管机构会根据产品的成分、制造工艺等因素，将其划分为不同的类别，并确定相应的监管要求。比如CAR-T 产品在国内属于细胞治疗产品，在美国属于基因治疗产品。
从概念上，本页面并不对细胞治疗产品或基因治疗 产品进行严格区分，想要具体严格的概念辨析需进行全面并仔细调研和研究。本页面主要是从广义的角度去对法规指南和技术资料建立进行梳理，并有所侧重。以下是一些官方文件给出的概念或范围的举例。
【CAR-T 】
Chimeric antigen rerceptor T-cell
修订纪要： 新增文件CFDI发布《细胞治疗产品生产检查指南》 、CDE发布《嵌合抗原受体 T 细胞治疗（CAR-T）血液淋巴系统恶性肿瘤临床试验技术指导原则（试行）》 等；新增视频【FDA】OTP办公室：细胞和基因治疗产品CMC系列问答 。
概述
嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR） 为融合蛋白，胞外区通常为scFv，胞内信号模块来源于T细胞信号蛋白。第1代CAR包含CD3ζ链，第2代CAR将CD3ζ与共刺激区融合（如4-1BB、CD28），第3代CAR将2个共刺激区连接在CD3ζ上。第4 代CAR，在共刺激分子结构的基础上增加转基因蛋白框，具有诱导分泌细胞因子或趋化因子的功能。
嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen rerceptor T-cell，CAR-T） 是一种经过基因工程改造的T细胞，表达人造CAR而用于免疫治疗。CAR-T治疗，由病人血液采集单核细胞，随后将CAR基因转导并进行细胞的体外扩增。回输人体后，表达在T细胞上的嵌合抗原受体赋予T细胞识别肿瘤细胞特定抗原的能力，当CAR结合抗原后，激活CAR-T细胞，使 T 细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子 募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆 T 细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。目前，CAR-T 细胞对多种血液肿瘤显示了非常好的临床效果，对实体瘤治疗也表现出了非常大的潜力。
【基因治疗 】
Gene Therapy
修订纪要： 新增文件国家药监局药审中心关于发布《地中海贫血基因治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》的通告 （2025年第11号），新增视频【FDA】OTP办公室：细胞和基因治疗产品CMC系列问答 。
概述
中国： 人用基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分 可为DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。
FDA: Human gene therapy: Human gene therapy seeks to modify or manipulate the expression of a gene or to alter the biological properties of living cells for therapeutic use.
EMA: Gene therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics:
(a) it contains an active substance which contains or consists of a recombinant nucleic acid used in or administered to human beings with a view to regulating, repairing, replacing, adding or deleting a genetic sequence;
(b) its therapeutic, prophylactic or diagnostic effect relates directly to the recombinant nucleic acid sequence it contains, or to the product of genetic expression of this sequence.
【生物类似药 】
Biosimilar
修订纪要： 更新并新增部分法规指南、实施指导，新增“4 视频”、“5 问答”、“6 讨论”内容。
概述
生物类似药（Biosimilar, Similar biotherapeutic product, SBP, Follow-on Protein products，Subsequent-entry Biologics）是指，在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研药具有相似性的治疗用生物制品 。生物类似药候选药物的氨基酸序列应与原研药相同。
The term "biosimilar" or "biosimilarity", means：
(A) that the biological product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components , and
(B) there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity, and potency of the product.
A biosimilar is biological medicine highly similar to another already approved biological medicine in the European Union (EU), for which marketing exclusivity rights have expired.
【亚硝胺 】
修订纪要： 新增FDA 发布确定药品中 N - 亚硝胺杂质的推荐可接受摄入量限度：致癌效力分类方法的开发和应用 ；新增USP 新发布亚硝胺药物分析杂质 2种，目前总计59种；根据用户反馈，增加 APIC 和 EFPIA 发布的亚硝胺杂质相关指导文件，其中 EFPIA 更新了其Drug Substance Workflow for Quality Risk Management of Nitrosamine Risks in Medicines 文件至 3.0 版本。
概述
自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（N-nitrosodimethylamine，NDMA，亚硝胺）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R2） (《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南中提及的“关注队列”物质。
根据世界卫生组织公布的致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
【补充申请 】
Supplement
修订纪要： 更新并新增部分法规指南，新增“4 视频”、“5 问答”、“6 讨论”内容。
概述
补充申请（Supplement）是对已上市产品所进行的改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。
美国FDA的补充申请形式：对已批准的NDA和ANDA发生变更的补充申请，包括：
（1）重大变更 Major Changes （需事先批准的补充申请 Prior Approval Supplement）
（2）中等变更 Moderate Changes（生效变更的补充申请 Supplement - Changes Being Effected, Changes Being Effected in 30 Days）
（3）微小变更 Minor Changes（年报 Annual Report）
【辅料 】
Excipient
修订纪要： 新增文件关于发布《国家药用辅料标准编写细则（2025年版）》的通知 ；关于发布《中国药典》药用辅料标准“品种监护人”联系方式（第六版）的通知 等。
概述
辅料： 药用辅料指药物制剂中除活性成分以外所有物料的统称，具有赋形、充当载体、提高稳定性 、增溶、助溶、缓控释 等重要功能。在药物制剂制备过程中，药用辅料选用是否得当将直接影响药物的生物利用度 、毒副作用、不良反应 的严重程度以及临床药效的发挥，是影响药品安全的重要成分。
药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质，药用辅料按用途可以分为多个类别（通则0251 ），为保证药用辅料在制剂中发挥其赋形作用和保证质量的作用，在药用辅料的正文中设置适宜的功能性指标（functionality-related characteristics, FRCs）十分必要。制剂生产企业使用的药用辅料即使符合本版药典药用辅料标准，也应进行药用辅料标准的适用性验证。
美国FDA的已批准药物非活性成分 （辅料数据库，IID），查看FDA Inactive Ingredient Database 。
识林® 版权所有，未经许可不得转载
适用岗位及工作建议：
临床（Clin） ：必读。应严格按照指导原则设计临床试验方案，确保试验的科学性和合规性。研发（R&D） ：必读。在药物开发过程中，需遵循指导原则进行产品特性分析和风险评估。注册（Reg） ：必读。在准备注册文件时，需确保所有临床试验数据和结果符合指导原则要求。适用范围：
文件要点总结：
临床试验设计： 明确指出在设计CAR-T细胞治疗临床试验时，应特别考虑产品特性和患者群体的特殊性。风险管理： 强调了对CAR-T细胞治疗相关风险的管理，包括对严重不良事件的监测和报告。数据收集与分析： 规定了在临床试验中数据收集和分析的具体要求，以确保结果的准确性和可靠性。患者安全与权益保护： 特别强调了在临床试验中保护患者安全和权益的重要性，包括知情同意和隐私保护。监管沟通： 鼓励与监管机构进行沟通，以确保临床试验方案和执行过程符合最新的监管要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
工作建议：
QA ：仔细审查修改前后的规范，更新内部质量管理体系文件，确保符合最新的法规要求。生产管理 ：根据新规范调整生产流程和操作规程，确保生产活动合规。研发 ：在设计和开发阶段考虑新规范的要求，特别是在风险管理和设计验证方面。注册 ：关注新规范对注册申报的影响，准备相应的注册文件和资料。市场 ：了解新规范对市场推广和销售记录的要求，确保市场活动合规。适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系更新： 明确了医疗器械注册人、备案人、受托生产企业在全生命周期活动过程中应遵守的质量管理体系要求。风险管理强化： 强调了风险管理在设计开发、生产、销售和售后服务等全过程的重要性。变更控制与持续改进： 新增了变更控制程序，要求企业对变更进行评审、批准，并在实施前验证和确认，以确保不影响产品的安全性、有效性和质量可控性。质量风险管理回顾： 规定了企业应定期实施质量风险管理回顾，确保风险管理措施持续有效。委托生产与外协加工管理： 详细规定了委托生产体系的总体要求，包括委托协议、受托能力评估和监督、生产转换要求等。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
研发（R&D）：必读。需理解细胞和基因治疗产品开发过程中的关键质量属性和产品特性。 注册（Reg）：必读。需掌握IND提交流程和要求，以及与FDA的沟通策略。 临床（Clin）：必读。需了解临床试验设计和终点选择的指导原则。 QA/QC：必读。需遵循CGT产品的CMC信息和质量控制要求。 工作建议：
研发（R&D）：关注产品特性测试与释放测试的区别，以及如何确定关键质量属性。 注册（Reg）：熟悉IND提交流程，包括eCTD格式要求和IND修正案的反馈时间线。 临床（Clin）：设计临床试验时考虑使用替代终点作为主要结果测量，并评估短期和长期安全性监测策略。 QA/QC：确保CGT产品的CMC信息符合FDA要求，并在BLA提交前验证所有分析方法。 适用范围：
要点总结：
IND提交与质量控制： 强调了IND提交流程的重要性，包括eCTD格式要求和IND修正案的反馈时间线。与FDA的互动： 明确了不同类型会议（如INTERACT和pre-IND会议）的目的和准备要求。产品开发考虑： 强调了产品特性、关键质量属性和分析方法的重要性，以及在产品开发过程中的适用性。非临床研究： 详细讨论了动物模型选择、产品选择、肿瘤形成性研究和毒理学研究的设计和要求。人体试验： 强调了临床试验设计、终点选择和安全性数据监测的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证） 注册（负责药品注册文件的准备和提交） 研发（药物研发过程中的杂质评估和控制） 临床（临床试验阶段的药品质量控制） 工作建议：
QA：监控药品生产过程中的DNA反应性杂质，确保其控制在可接受的摄入量以下。 注册：在药品注册文件中包含有关DNA反应性杂质的评估和控制策略。 研发：在药物合成和制剂开发过程中，识别和分类可能产生的DNA反应性杂质，并进行风险评估。 临床：确保临床试验用药的质量标准符合ICH M7(R2)的要求，特别是在DNA反应性杂质方面。 适用范围：
要点总结：
DNA反应性杂质的评估： 强调了对药物中DNA反应性（致突变）杂质的评估，以限制潜在的致癌风险。风险评估方法： 提出了基于阈值的毒理学关注（TTC）概念，用于定义可接受的摄入量，以降低致癌风险。控制策略： 详细描述了针对工艺相关杂质和降解产物的控制策略，包括基于过程理解和/或分析控制的方法。生命周期管理： 强调了在整个产品生命周期中，对药品生产过程的持续改进和控制策略的定期评估。临床开发考虑： 在临床开发阶段，根据开发阶段的不同，对突变性杂质的可接受摄入量进行了调整，以维持相应的风险水平。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位解读：
QA（质量保证） ：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。注册 ：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。生产 ：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。研发 ：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。临床 ：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。适用范围说明：
文件要点总结：
原料血浆管理 ：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。人员资质要求 ：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。生产设施和设备 ：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。原料血浆检验与追溯 ：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。生产和质量控制 ：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南：
QA：确保药用辅料符合药典和相关法规要求，监督辅料的采购、验收和使用。 研发：在药品开发过程中，选择合适的辅料以保证药品质量、安全性和有效性。 生产：在生产过程中使用符合规定的药用辅料，并确保辅料的合理使用。 适用范围：
文件要点总结：
安全性评估： 药用辅料必须经过安全性评估，确保在药品中使用时对人体无毒害作用。质量控制： 辅料的质量标准应包含安全性指标和功能性指标，以确保辅料的化学性质稳定和功能性。生产管理： 药用辅料的生产应符合药用辅料生产质量管理规范，任何生产条件或工艺的变化都应重新验证。分类和用途： 辅料可按来源、用途、剂型和给药途径进行分类，同一辅料可用于不同剂型和给药途径。包装与标识： 药用辅料的包装应明确标注为“药用辅料”，并注明适用范围、包装规格及贮藏要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA：必读，以确保药用辅料的质量控制符合最新标准。 研发：必读，以指导药用辅料的研发和标准制定。 注册：必读，了解药用辅料注册要求，确保注册文件符合规范。 工作建议：
QA：根据新细则更新内部质量控制流程。 研发：调整研发计划，确保辅料研发与新标准一致。 注册：在注册文件中体现新细则的要求，确保合规。 适用范围：
文件要点：
标准严谨性提升： 强调提升药用辅料标准的严谨性、规范性及可操作性。法规落实： 落实国家药监局关于药用辅料质量标准的规定。编写体例规范： 规范药用辅料标准编写体例及内容。版本更新： 基于2020年版修订，形成2025年版细则。反馈机制： 提供反馈邮箱，鼓励相关单位提出意见建议。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
