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【更新提示】识林一周回顾（20181202-1208）
出自识林
【更新提示】识林一周回顾（20181202-1208）
2018-12-09
【讲义】2018 吸入制剂研发注册与模拟方法报告会（12.06） 资讯
11月28日，北京大学药物信息与工程研究中心举办了吸入制剂 与模拟方法报告会，会议邀请国内外专家、学者探讨如何借助数理建模和计算机模拟方法开展吸入制剂的仿制药开发，提高研发和注册的成功率、缩小人体内试验规模、并降低相应的成本，来自制药行业、监管机构和大学的代表出席了报告会。会后，识林将各位讲者的演讲材料进行整理和翻译，呈现在页面中。
【EMA】上市后程序问答更新问答3.21和17.19（12.05）
问答3.21删去部分内容；问答17.19增加对独立变更递交的说明。红色标注部分为更新增加内容。
【EMA】上市许可前指南更新问答1.11和5.1.1（12.05）
问答1.11更新，有孤儿药 和非孤儿药适应症 的，依据Article 7(3) of Regulation (EC) No 141/2000需要单独的上市许可 申请不能被相同的上市许可申请覆盖，未事先依据Article 82 (1) of Regulation (EC) 726/2004获批的产品需要递交这样的申请。红色标注部分为更新增加内容；问答5.1.1增加重新检查（Re-examination）的内容，红色标注部分为更新增加内容。
【案例】单克隆抗体临床试验期间的变更案例（12.05）
本文通过3个例子：临床试验 II 期后发生的变更，解释变更 前后的差异，案例可比性研究，阐述在单克隆抗体 研发期间发生了重大变更，该进行怎样的可行性研究（comparability assessment）。并将来自Genentech、Biogen Idec、Amgen的员工的一篇文献-单克隆抗体 的药代动力 学，药效学和免疫原性 可比性评估策略中的表格进行翻译，汇总FDA，ICH，EMA，WHO，CDE的生物制品 变更指导原则。
【FDA】指南定稿 FDA和ANDA申请人按照GDUFA的完全回应函后会议（12.04） 花脸稿
该指南为FDA和ANDA 申请人 之间的完整回复函（CRL ）后会议提供了指导，目的是澄清根据联邦法律FD＆C法案 第505（j）节 ，ANDA提交的CRL中发现的缺陷。在本指南中，CRL后会议是指ANDA申请人在收到CRL后根据本指南中描述的程序以书面形式提出的会议。有效且一致的确保及时有效地开展CRL 后会议的程序很重要。该指南将帮助申请人按照2017年FDA再授权法案的规定，向FDA提交并提交CRL后会议申请和相关会议包，并重新授权2018-2022财年的仿制药 使用者费用法案（GDUFA II）。该指南旨在提供促进管理良好的CRL后会议的程序，并帮助确保按照2018-2022财年GDUFA重新授权绩效目标和计划改进中规定的时间安排和进行此类会议。
识林还将该指南的两个版本（201812版和201710版）进行指南对比，指南变化见花脸稿中红色字体内容。
【FDA】科学研究 将
强大的分析工具应用于制造业，提高复杂治疗产品的质量（12.05）
质谱已经应用在蛋白质类药品的定性研究，包括分子量、氨基酸序列和关键化学修饰；在正常生产蛋白质类药品的批次检验中，质谱并没有充分使用。这篇FDA文章介绍了在蛋白质类药品质量控制中使用质谱。文章的措辞强调在生产设施的使用，“对于高丰度的属性，MAM方法通常是可重现和精确的，尽管还需要更多的工作来精确地量化低丰度产品的质量属性“，”是否适用长期和短期稳定性“。FDA 文章没有明确指出质谱用于哪些定量分析，但是从趋势方面说，质谱在蛋白质类药品的定量研究方面会有更多使用。
【CDE】关于药审中心网站开通临床默示许可相关功能的通知（12.04）
12月4日，药审中心在网站增加了临床试验 申请结论查询、通知书下载和补充资料提交功能，具体事宜包括临床试验申请通知书信息查询；临床试验申请通知书的查询和下载；发补信息查询和补充资料提交。
国际GMP检查报告和措施：
【药品飞行检查】上海安丁生物( 汤阴) 药业有限公司（12.06）
【药品飞行检查】贵州德良方佰仕特药业有限责任公司（12.06）
【药品飞行检查】贵州德良方药业股份有限责任公司（12.06）
【药品飞行检查】广州白云山天心制药股份有限公司（12.06）
【药品飞行检查】比智高药业有限公司（12.06）
【药品飞行检查】江苏七0七天然制药有限公司（12.06）
【FDA】新增7篇无菌及非无菌药品483（12.06）
【FDA】483 西班牙 Gadea Biopharma S.L（12.05）
【FDA】警告信 韩国 Barox Co., Ltd.（12.05） 中译
识林案例
【案例】申报主流程图(EDQM-CEP) 更新（12.08）
【案例】申报主流程材料清单(EDQM-CEP) 更新（12.08）
其它主要更新（请点击查看）
国内要闻 【NMPA】关于同意中国食品药品检定研究院调整生物制品批签发证明文件授权签字人的复函（12.08）
【上海市】关于通报“注射用A型肉毒毒素（商品名：保妥适）”二级经销商调整情况的函（12.08）
【上海市】4加7城市药品集中采购拟中选结果公示（12.08）
【上海市】4+7城市药品集中采购拟中选结果上海地区配送企业公示（12.08）
【药典会】关于中国药典2015年版一部红参标准拟修订内容的公示（12.06）
【NMPA】用于罕见病治疗的艾美赛珠单抗注射液获批上市（12.05）
【NMPA】临床急需境外新药审评审批工作程序之二（12.05）
【NMPA】临床急需境外新药审评审批工作程序之一（12.04）
【药典会】关于中国药典2015年版（三部）血液制品拟增修订内容公示（12.03）
【CFDI】 FDA发布尚未被仿制的药品清单（12.03）
国际要闻 【FDA】质量量度现场考察与反馈项目常见问答（12.08）
【FDA】指南草案 特定组别或类别的肿瘤治疗产品的体外伴随诊断设备的研发和标签（12.06）
【PIC/S】规范GMP/GDP的数据管理和可靠性良好实践指南（12.05）
【FDA】指南草案 血液采集机构和输血服务提高输血的安全性和血小板可用性的细菌风险控制策略（12.05）
【FDA】ANDA申请的表格和递交要求 总结性表格更新（12.05）
【EMA】临床药理学和药代动力学问答新增问答4.9柠檬酸铁配合物1g薄膜衣片-特定产品等效性指南（12.05）
【FDA】指南草案 非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎合并肝纤维化：治疗性药物的研发（12.04）
2018年12月内容回顾
适用岗位：
临床药理学专员（CP） ：负责解读临床药理学相关的问答，指导临床研究设计和数据分析。药代动力学专员（PK） ：需理解药代动力学问答，以优化药物的药代特性研究。注册专员（Reg） ：需熟悉问答内容，以便在药品注册过程中准确应用相关指南。研发（R&D） ：在药物开发过程中，需参考相关问答以确保研发活动符合EMA要求。工作建议：
CP ：在设计临床试验时，需特别关注EMA对于特定药物的临床药理学要求，如生物等效性研究的设计和分析方法。PK ：在进行药代动力学研究时，应参考EMA的问答来选择合适的统计方法和分析模型。Reg ：在准备注册文件时，需确保所有临床药理学和药代动力学的数据和分析符合EMA的最新要求。R&D ：在药物研发阶段，应考虑EMA的指南来预测和解决可能的药代动力学和生物等效性问题。适用范围：
要点总结：
生物等效性研究设计： EMA推荐使用ANOVA方法分析生物等效性研究，并指定所有因素（包括受试者）作为固定效应而非随机效应。药代动力学考虑： 在评估生物相似性时，关键的药代动力学考虑包括清除率、分布和消除过程。生物等效性接受标准： 对于主要药代动力学参数，应在研究前定义并合理化接受标准，通常使用80-125%的范围。统计比较： 如果主要药代动力学参数的90%置信区间完全包含在预设的接受限内，认为生物相似性可接受。药代动力学研究局限性： 药代动力学研究结果不能用来弥补质量、非临床或疗效和安全性研究中的显著差异。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA: 确保对EMA的预授权程序性建议有深入理解，以便在药品上市许可前确保生产和质量控制流程符合规定。 注册：熟悉集中审批程序中的预授权步骤，以确保申请材料的合规性和完整性。 研发：理解在药品研发阶段需遵守的EMA指南，确保研发成果满足上市前的要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
预授权程序性建议 ：强调了在药品上市许可申请阶段，申请人需遵循的程序性要求和时间点。申请类型与申请人 ：明确了不同类型的申请（如新药、仿制药等）和申请人（如药企、Biotech等）需遵守的具体指南。提交前准备 ：指出了在正式提交申请前，申请人需完成的准备工作，包括产品信息、处方状态、孤儿药和儿科用药要求等。文件提交、验证与费用 ：规定了申请文件的提交流程、验证标准以及相关费用的支付细节。申请评估 ：概述了EMA对药品上市许可申请的评估流程，包括程序、检查和市场独占性等方面。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
临床（Clinical） ：必读。在设计临床试验时，应特别关注患者纳入标准、排除标准以及疗效终点的选择，确保试验设计与FDA指南一致。研发（R&D） ：必读。在药物开发过程中，考虑使用动物模型筛选和识别潜在的研究药物，并基于药物的作用机制选择合适的动物模型。注册（Regulatory Affairs） ：必读。负责与FDA沟通，讨论替代方法，确保药物开发计划符合FDA的当前思考，并在必要时提供科学依据。医学（Medical） ：必读。在评估药物疗效时，应考虑FDA推荐的肝脏组织学改善作为终点，并在成人试验中收集充分的暴露-反应信息，以支持未来对儿科患者的外推。文件适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
