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【周末杂谈】标签与监管 – 安全还是质量问题?

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出自识林

【周末杂谈】标签与监管 – 安全还是质量问题?
周末杂谈
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笔记

2021-07-11

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​塑料药瓶标签涂胶中的保色剂渗入到瓶内,看看企业和FDA的态度和做法

近两期的周末杂谈都是关于标签与监管的。凑个热闹,这期再谈一次标签与监管。不用担心,不是关于治疗阿尔茨海默病症的Aduhelm的标签范围缩窄【FDA 和渤健同意缩窄阿尔茨海默新药 Aduhelm 标签范围 2021/07/08】,尽管这是焦点新闻。

标签的监管,通常涉及的是其与疗效相关的信息属性,这也是标签的主要属性。但标签还有其本身的理化属性,该属性在特殊情况下,会导致意想不到问题。现来看一个例子。

约20年前,美国FDA在市场警戒监管抽检时,发现当地一家药企生产的口服药品中含有未知的超标杂质,遂问企业如何解释和对待。

企业的调查结果

  • 杂质峰只出现在上市产品中,不出现在稳定性留样产品中。
  • 杂质是Benzophenone(二苯基酮)。同样的杂质峰也出现在该药企生产的一些其它产品中,但都发生在上市产品中,而不是稳定性留样产品中。
  • 二苯基酮是紫外线吸收剂。为让标签保持光亮,不褪色,常被加入到药品标签印漆中。二苯基酮渗透了标签印纸、涂胶和低密度聚乙烯塑料药瓶,形成了未知杂质。
  • 杂质峰不出现在留样产品中,是因为留样产品的塑料盒上贴的是留样标签,不是处方(Rx)商品标签,所以没有含二苯基酮的标签涂漆。
  • 为稳定性研究用的产品留样,始于产品注册批准之前。此时,处方商品标签的内容尚未确定,所以没有印制好的处方商品标签。
  • 二苯基酮的吸光度比药品大,所以在FDA的相关杂质抽检时发现的杂质峰超标,但在后续的定量分析时发现二苯基酮的含量并未超标,不会引起安全性问题。

企业的态度

  • FDA关于稳定性检测的指南,也是ICHQ1A(R2),说:“Stability testingshould be conducted on the dosage form packaged in the container closure systemproposed for marketing (including, as appropriate, any secondary packaging andcontainer label). 稳定性检测应用计划上市的剂型和容器密闭系统(包括,若可行的话,外包装和容器标签)”。此指南只适用于注册批准后才开始的稳定性留样。
  • 虽然二苯基酮的含量低于未知杂质的限度,没有安全性问题,但该物质本来就不应该出现在产品中的。所以,这是个产品掺杂(adulteration)问题,是严重的质量和合规问题。

企业对待安全和质量问题的这个态度(是当事人讲给我的故事),令人佩服。早就知道一种说法,就是不要用科学理由去争辩合规问题。具体到这件事上,就是不要因为二苯基酮含量低于限度,不会引起用药安全问题,就可以大事化小。发生了不该发生的事,不论后果如何,都是质量管理上的严重问题。上个月,FDA给印度Lupin药业在美国的药厂NovelLabs发的警告信就属于类似的事。明明是发生了不该发生的交叉污染,却争辩说污染的不厉害,不吃警告信才怪。

相对于企业的态度和做法,FDA在这个问题上,一直没有对业界给出的明确说法,致使问题不断。例如,2015年,印度太阳药业在美国的药厂Mutual召回了20余万瓶治疗高血压和抑郁的药,原因就是因为外包装标签上的二苯基酮渗透了标签印纸、涂胶和低密度聚乙烯塑料药瓶,造成了污染。标签通常是由一些相当小的印刷店铺制作的,通常只顾让印制的标签保持光亮,不褪色。不知为何,FDA至今都即没有对这些店铺也没有对药业说禁止用二苯基酮这类容易渗透塑料瓶的印漆。

作者:榆木疙瘩
识林®版权所有,未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。

关键日期:本文件为 ICH Q1A(R2) 指南的当前步骤 4 版本,日期为 2003 年 2 月 6 日。该指南已被 ICH 专家工作组制定,并已根据 ICH 流程由监管方咨询。本指南在 ICH 流程的第 4 步被推荐采纳。

适用范围:本文件适用于新药物物质和产品的稳定性测试,包括化学药品、生物制品、疫苗和中药等。适用于注册分类(创新药或仿制药、生物类似药、原料药等)和监管市场(如中国、美国、欧盟等)。适用于 Biotech、大型药企、跨国药企、CRO 和 CDMO 等企业类型。

适用岗位:本文件对药品研发、注册、质量保证(QA)、生产、市场等岗位的工作带来变化,特别是对稳定性研究和注册申报的岗位是必读。

文件要点总结:

  1. 稳定性测试目的:为证明药物物质或药物产品在各种环境因素(如温度、湿度、光照)影响下随时间变化的质量,并建立药物物质的复验期或药物产品的货架期及推荐储存条件。
  2. 稳定性测试条件:基于对 EC、日本和美国三个地区气候条件影响的分析,世界被划分为四个气候区域 I-IV,本指南针对气候区域 I 和 II。
  3. 药物物质稳定性测试:包括压力测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。
  4. 药物产品稳定性测试:包括光稳定性测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。
  5. 稳定性数据包:本指南定义了新药物物质或药物产品注册申请所需的核心稳定性数据包,同时允许足够的灵活性以适应由于特定科学考虑和被评估材料特性可能出现的不同实际情况。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

取自“https://login.shilinx.com/wiki/index.php?title=%E3%80%90%E5%91%A8%E6%9C%AB%E6%9D%82%E8%B0%88%E3%80%91%E6%A0%87%E7%AD%BE%E4%B8%8E%E7%9B%91%E7%AE%A1_%E2%80%93_%E5%AE%89%E5%85%A8%E8%BF%98%E6%98%AF%E8%B4%A8%E9%87%8F%E9%97%AE%E9%A2%98%EF%BC%9F”
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