首页 > 资讯 > USP 亚硝胺杂质章节正式发布，尽力与美国和欧盟监管机构指南协调一致

出自识林

2021-12-08

美国药典（USP）关于亚硝胺杂质的通则章节为评估药物中致癌物质的风险和检测水平提供了指导，反映了与美国 FDA 和欧洲药品管理局（EMA）的仔细协调，以帮助确保监管趋同。

USP 关于亚硝胺杂质的通则<1469>于 12 月 1 日正式发布在美国药典-国家处方集（USP-NF）上。USP 于 2020 年 9 月提出该通则并征求意见。

无处不在的致癌物

USP 小分子部副总裁 Ed Gump 表示，亚硝胺可以很容易地以多种方式形成，因为其在我们的环境中无处不在。亚硝胺被认为是致癌物质，其中一些已被发现在低剂量和短治疗时间下会在不同物种中致癌。

通则章节列出了亚硝胺的潜在来源，例如溶剂、水和辅料，以及从每个来源观察到的风险。章节建议进行风险评估以确定可能导致药品中存在亚硝胺的物料，并为制定控制策略提供指导。

章节还包括检测杂质存在的指南，以及 8 种亚硝胺的参照标准品：

• 氘代 N-亚硝基二甲胺 RS (NDMA-d6)
• N-亚硝基甲基苯胺 (NMPA)
• N-亚硝基二丁胺 (NDBA)
• N-亚硝基二甲胺 (NDMA)
• N-亚硝基二乙胺 (NDEA)
• N-亚硝基乙基异丙胺 (NEIPA)
• N-亚硝基二异丙胺 (NDIPA)
• N-亚硝基甲基氨基丁酸 (NMBA)

Gump 表示，该章节将帮助制药界进行适当的风险评估，以确保他们的产品对患者是安全的。

USP 章节与 FDA 指南比较

USP 没有确定亚硝胺的具体摄入量，因为 USP 在着手起草这一章节时，意识到 FDA 将发布指南，并希望确保 FDA 的指南与 USP 章节之间的分歧不会造成“混乱和不必要的冲突”。相反，USP 为用户如何对自己的产品应用并解释 FDA 可接受的摄入量提供了指导。

USP 首席科学家 Edmond Biba 补充表示，USP 章节中的第 8 节提供了已由 USP 实验室验证的分析程序，以及经过验证的物质。

USP 还希望允许制药商拥有自己的方法，这些方法可能比 USP 的方法更适合他们的产品。因此该章节补充指出，所包含的程序是示例程序，用户可以使用他们自己的程序或 USP 的程序，只要他们证明检测方法可以在所要求的水平评估亚硝胺就可以。

相比于 2020 年 9 月发布的章节初稿，USP 在正式发布版本中将 FDA 指南中包括而 USP 章节初稿中不包括的的 N-亚硝基甲基苯胺 (NMPA) 加入了进来。但 Biba 也指出，亚硝胺清单并不详尽，将根据需要进行更新。

该章节还参考了 ICH 关于致突变杂质评估和控制的 M7 指南，以及 FDA 和 EMA 用于确定可接受摄入量的程序。

监管趋同

除了美国 FDA 的通常代表外，USP 还在制定章节时非同寻常地联系了欧洲药品质量管理局（EDQM），并且在制定过程中有来自 EDQM 的政府联络人参与。EDQM 下属的欧洲药典部门为对欧盟成员国具有法律约束力的药品制定质量标准。

Gump 解释表示，“我们希望确保我们的章节中不会有任何内容给可能在世界各地使用该章节的制药商或监管机构造成脱节或挑战。”

Gump 表示，他最近与 USP 的药典合作伙伴进行了几次对话，一直在为监管趋同而努力。“事实证明这很困难，因为每个地区都有自己独特的要求。”但是他表示，“我们正在努力做的一件事是寻求与 EDQM 和其他药典更多地合作，以使我们的标准趋于一致。”Gump 强调，虽然 USP 没有进行很多此类协调，“但我个人认为这是很重要的事情，我正在努力寻找方法来做更多事情，至少在可行的情况下，认清这是一个充满挑战且没有无限资源的世界。”

作者：识林-蓝杉
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