首页 > 资讯 > Sandoz第三例生物类似药遭FDA拒绝

出自识林

2016-07-22

诺华在7月19日早公布的第二季度财报中简短表示收到了来自美国监管机构的一些坏消息 — FDA发布完全回应函（CRL）拒绝诺华旗下Sandoz单元关于Neulasta（培非格司亭）生物类似药的上市申请。Neulasta是Amgen畅销生物制品之一，其去年的销售额为47亿美元，是长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF），用于帮助接受化疗的患者增强白细胞。对于Neulasta，Sandoz正在寻求对所有参照产品适应症的批准。

诺华几乎没有提供关于FDA决策的任何信息，仅在电话会议中告诉分析师情况是“复杂的”。诺华在其财报中称为“重要临床试验和其它要点的结果”的一长串研发清单的最后简单披露了这一消息。为什么公司会迟迟等待披露FDA这封显然是在上个月末收到的CRL，目前尚不清楚。通常情况下，制药商会在收到CRL后，单独简短的披露这类研发信息。当被问到为何公司没有及早或单独披露该消息时，诺华发言人未予置评。

到现在为止，诺华旗下的Sandoz单元在美国生物类似药方面一直得心应手。这是首次失利，表明聚乙二醇修饰的分子可能对生物类似药申办人带来显著研发挑战。根据2015年9月Sandoz的提交日期计算，该申请的预期审评目标是7月。这一发展趋势意味着寻求Neulasta生物类似药批准的两个申办人均收到“完全回应函”。根据FDA生物类似药绩效报告，另一寻求Neulasta生物类似药批准的Apotex公司似乎已经收到完全回应函。

Sandoz表示正在评估CRL内容，并与FDA密切合作以“勤奋和及时的方式”处理相关意见。但并没有给出何时重新提交申请的估计。培非格司亭的失利尤其值得注意，因为Sandoz本质上是通过Neulasta的前体分子非格司亭奠定了在美国首个获批生物类似药的地位。在小分子仿制药领域，申办人难以满足FDA对等效性预期的情况并不少见，尤其是当涉及到一个新的产品类别或复杂配方时。而在还很年轻的美国生物类似药市场，肯定有许多关于研发和批准标准的未决问题可能导致完全回应函。FDA继续制定考虑到市场增长关键因素的指南。

Sandoz公司同时也在欧洲寻求培非格司亭的批准，发起了在两个市场之间的关于产品将在哪里首先获批的难得的竞赛。通常认为在生物类似药市场发展方面，欧盟远远领先于美国。

不会影响Sandoz策略

这封CRL是至今为止在美国最为成功的生物类似药申办人Sandoz受到的一个挫折。FDA的拒绝会对诺华构成什么程度上的重大打击还有待观察。从长远来看，Sandoz单元有望在美国成为主导力量，一如其在欧洲一样。虽然现在Amgen显然更强一些。在一份研究报告中，RBC Capital Mrakets（加拿大投行）分析师Michael Yee表示，投资者关于对Amgen公司的竞争威胁一直过于悲观。不管怎样，这是诺华在竭力解决其抗癌药Gleevec的仿制药竞争时，又一发人深省的挫折。在其财报中的另一个关键主题是对推广其心脏衰竭药Entresto追加投资的逾期决定。Entresto于去年在美国上市，未能吸引医生或支付方的注意力。公司计划投资另外2亿美元用于市场和销售以期增加处方量。同时，诺华已开始与支付方签订价值基础定价协议，用于校正患者治疗结果的费用。

但也并不一定是申请有麻烦的信号。FDA对另一生物类似药的批准紧跟CRL而来。Celltrion于2015年在其Inflectra（Janssen公司Remicade[英夫利息单抗]的生物类似药）提交之后收到一封CRL。该生物类似药仍于今年四月获得批准。

Sandoz表示培非格司亭的CRL将不会影响其它监管批准或与生物类似药相关的监管提交。Sandoz表示，根据2015年到2017年11件提交的积极监管提交战略，计划于2020年跨关键地区推出第5个生物类似药。这意味着在其管线中还有其它几件351(k)申请。到目前为止，Sandoz已经在美国提交3个生物类似药。去年Sandoz赢得在美国获批销售首个生物类似药 — Zarxio （Amgen公司另一畅销药Neupogen[非格司亭]的生物类似药）。上周，Sandoz的另一生物类似药（Amgen公司Enbrel[依那西普]）的生物类似药获得FDA专家会审通过。

临床数据包可能有差异

诺华公司没有详细说明收到CRL的原因，也没有给出申请中所包含内容的更详细信息。培非格司亭和Sandoz其它生物类似药提交的一个显著区别似乎是临床数据量的不同。

2015年11月公司宣布培非格司亭生物类似药申请被受理时，Sandoz在一份新闻稿中表示，其提交材料中的整体证据包括能够证明生物类似药与Neulasta告诉相似的三个关键临床试验。其中之一是在健康志愿者中的药代动力学和药效学研究，另外两个试验是在乳腺癌患者中有效性和安全性的比较性研究。Sandoz于2015年12月表示，其PROTECT 2研究对比生物类似药与Neulasta的安全性和有效性满足其主要终点，证明等效性和非劣效性。额外的数据还表明两个产品之间没有临床意义的差异，不良反应与Neulasta已知安全性概况相似和一致。

相比之下，Zarxio的数据包包括将生物类似药与美国或欧盟批准的Neupogen相比较的6个临床研究，以及两个单臂研究。GP2015临床数据包包括四个临床研究。三个查看药代动力学、安全性和免疫原性的临床药理学研究，以及一个比较GP2015、美国许可的Enbrel和欧盟批准的Enbrel的交叉研究比较报告。Sandoz还包括了一个查看有效性、安全性、免疫原性和药代动力学的比较临床研究。

但更有限的临床数据可能不是导致完全回应函的因素。FDA认为分析数据是生物类似药发展的基础，并期望申办人使用分析数据减少对临床数据的需求。在上周对Amgen ABP501（AbbVie公司Humira[阿达木单抗]的生物类似药）的专家会审中，FDA官员表示生物类似药申办人开展的临床研究超出必要范围。

Sandoz生物类似药申请

整理：识林-苜蓿
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参考资料

• Novartis buries news that the FDA rebuffed its biosimilar drug
• FDA rejects Novartis' biosim app for Amgen blockbuster