昨日美国 FDA 发布关于亚硝胺杂质控制的立即生效指南，为原料药和制剂生产商提供了有关评估、控制和报告相关亚硝胺杂质风险的建议，并给出了具体的行动时间表。另一方面，FDA 于同一天还公布了一份警告信，显示了在具体监管行动中对与亚硝胺杂质相关企业行为的关注和担忧，警告信中的观察项呼应了 FDA 在指南中提到的有关可能引入亚硝胺杂质的情况。有关指南内容请参阅昨日资讯：【FDA 发布人用药中亚硝胺杂质的控制指南 2020/09/02】
首先想要提醒一下有关 FDA 亚硝胺杂质指南中规定的几个重要的时间点：对于在美国销售的化学合成 API 以及包含这些 API 的已获批和已上市药品，制药商应在指南发布后 6 个月内（2021 年 3 月 1 日前）完成亚硝胺风险评估。一旦识别出亚硝胺风险，应立即开始确证性检测；对于高风险产品，应立即开始确证性检测。应在指南发布之日起 3 年内（2023 年 9 月 1 日）完成药品的确证性检测以及对药品申请要求的变更提交。对于待提交和待审申请，应尽快开展评估和确证性检测，并提交相应的修订和增补，最大程度减少对审批时间表的影响。（但尚不清楚，如果企业错过了指南中建议的截止日期会有什么影响，因为指南建议并没有法规约束力。）
下面我们对照指南一起来看看这封警告信。FDA 于 8 月 20 日向 Mylan 公司签发了一封警告信，针对该公司用于设备停留和生产原料药（API）的清洁程序不严格，以及未能检测用于生产 API 的回收溶剂的情况。警告信强烈显示出 FDA 对于亚硝胺杂质的担忧，并且反映了 FDA 在检查中对进一步上溯供应链以及用于 API 生产的溶剂方面的持续关注。
警告信反映了 FDA 于今年 2 月份在印度海得拉巴西北部为各种他汀类、降压药、抗真菌药和抗精神病药等制剂提供 API 的 Mylan 公司第 7 号工厂。
清洁程序不充分
FDA 表示，Mylan 没有为其非专用散装储罐提供充分的清洁记录。公司使用大量的储罐来贮存多种物料，包括母液、新鲜溶剂和回收溶剂，用于多种 API 生产工艺。警告信中指出，“当索要这些罐的清洁记录时，公司管理人员提供了 2019 年 10 月之后所开展活动的一些记录，并称没有记录和维护 2019 年 10 月之前储罐的清洁、贮存和使用记录。”
Mylan 在对溶剂回收合同生产商（CMO）进行初步评估时，未对回收溶剂进行完整的杂质谱分析。但公司仍然使用了由 CMO 处理的一些回收溶剂，该 CMO 之后被 FDA 列入进口禁令清单中，并收到警告信。
FDA 表示，这些行为“加上清洁记录不充分，几乎无法保证非专用设备不会造成交叉污染或引入残留杂质。”
回收溶剂检测不充分
公司还因对回收溶剂的检测和监控程序不足，无法防止非预期杂质残留到 API 中而受到批评。FDA 对 2015 年至 2019 年间进场原料验收检测的审查中发现，杂质概况与多批回收溶剂不相符，Mylan 未能评估在分析检测中观察到的未知峰。FDA 指出，“色谱图中观察到的未知峰可能代表非预期杂质，应进行彻底评估，并在必要时进行调查。”
