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FDA 获益-风险框架在新药批准中的作用
出自识林
2020-09-01
获益-风险框架提供了交流重要决策因素的灵活机制，支持FDA药品批准决策的多样化。
背景
FDA批准一个药品上市，首先评价其是否有效，然后评价获益是否大于风险。FDA跨学科审评小组通过评估大量科学及临床数据来作出监管决策。在作出监管决策时，现有证据难免不完善，因此需要科学的监管判断来确定产品 的获益是否大于风险，并确定是否需要其他方法解决这种不确定因素。需要思考的信息数量和多样性以及决策的潜在影响，使药品审批成为一个复杂的决策问题。
FDA的获益-风险框架（Benefit–Risk Framework，BRF）由药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）共同开发，从2013至2017年分阶段引入到药品审评。虽然以表格的形式呈现，但BRF根本上是一个的叙事性讨论，包括治疗背景、审评中药物已知的风险及获益、整合性风险获益平衡的评估、风险管理的需求以及监管决策。FDA与Duke Margolis卫生政策中心在2019年合作组织了一次公开会议，会议强调了FDA审评小组在决策问题的每个维度上可能考虑的关键因素（表1简述了该会议讨论文件中的关键考虑事项表）。BRF中所考虑的问题旨在指导审评小组的决策过程，并提供了记录不确定因素以及识别并解决分歧的机制。
表1 2019年公开会议的讨论文件中BRF各部分的关键考虑事项
Leila Lackey等人着眼于FDA审评小组如何使用BRF来传达批准决定。首先对2017年和2018年为新药批准发布的所有BRF进行了系统的内容分析，以评估审评小组交流评估结果不同方面的频率。另外研究了2018年至2019年之间批准用于HIV-1的三种药物的BRF，以强调BRF作为沟通药品监管决策的结构化方法的灵活性。
内容分析：2017 - 2018年批准的新药
方法
内容分析是对书面文档进行分解和分类，以确定共同主题的一种系统方法。本研究中分析人员仔细而系统地审评每一份文件，并为部分文本分配编码，编码的设置与表1中的关键考虑事项类似。然后可以跨文档对编码的部分进行定性审评，以确定共同的主题。也通过一个编码分配给一个或多个BRF的药品数量，对编码进行了定量评估。
2017至2018年FDA共批准105种新药，其中104种至少有1项BRF（2017年批准的沙芬酰胺没有，从分析中剔除）。表2列出了所有104种产品的审评部门。研究收集了所有可获得的BRF（n=237；一些产品有多个BRF）。大多数药品都有一个以上的BRF，这是因为针对同一申请和适应症 ，审评小组的成员分别撰写了不同的BRF（2017年有32种，2018年有23种）。大多数情况下，BRF之间的编码结果是相似的。在这55种药品中，只有10种具有与治疗相关的多个编码（2017和2018年各5种）。例如，一个适应症可能已有批准的治疗方法，但第二个适应症没有批准的治疗方法。如果审评小组的不同成员撰写的BRF沟通了不同的治疗背景，也可能出现多个编码。
表2 内容分析中批准新药的临床审评部门
治疗背景决策因素
分析的新药批准中，2017年93%、、2018年97%新药的BRF包括“对所有或部分患者严重或危及生命”的病症；2017年78%、2018年86%新药的BRF包括“未竟医疗需求”；2017年76%、2018年86%新药的BRF二者均有，描述为“迫切情况”。
获益决策因素
2017年58%、2018年68%新药的BRF有获益相关决策因素。因为这些药品都是批准了的，这些问题被审评小组讨论但最终并未妨碍批准。这些问题包括临床终点 相关性、临床试验 的有效性意义、真实世界收益、试验中的局限性或缺点，以及是否达到证据的标准。一个BRF，或者一个药品的BRF集合，可以有多个因素。
风险决策因素
2017年64％的批准，2018年56％的批准的BRF中讨论了“严重的安全性担忧”或“安全性评估受限”。严重的安全性担忧包括新的、非预期 的或其他重大风险，以及“严重但已知”（药品类型或适应症的可预期常规风险）。由于这些都是批准的药品，审评小组最终得出结论，这些与风险相关问题并不妨碍批准。
总的来说，略高于三分之一的新药批准（2017年38%，2018年37%）有BRF描述迫切治疗背景、讨论了获益相关的一个或多个问题，并讨论了严重安全性担忧（包括严重但已知）或安全性评估受限的问题。在BRF中，这些复杂的权衡经常在“权衡决策因素的扩展讨论”中讨论（2017年18%，2018年19%）。审评小组之间偶尔也会出现分歧（2017年批准的45种新药中有7%存在分歧，2018年批准的59种新药中有3%存在分歧）。并不是每一个批准都在其BRF中确认或讨论了与获益或风险相关的问题，2017年批准的33%的新药和2018年批准的19%的新药的BRF没有就获益或风险相关的决策问题进行沟通。
案例研究：2018-2019年批准的抗HIV - 1药品
在完成系统内容分析之后，进行了一个案例研究，以探索如何使用BRF来捕捉审评小组如何仔细考量获益、风险及临床背景。本研究调查了2018年至2019年批准的用于治疗HIV-1感染的三种药品的BRF
1. 多拉维林（Doravirine）：2018年批准的一种新药，作为三药复方组合产品 （多拉维林/拉米夫定/替诺福韦）的一部分；每日口服一次；作为一种完整的治疗HIV-1感染的方案，适用于无抗逆转录病毒治疗史的成年患者。
2. 杜鲁特韦/拉米夫定（Dolutegravir/Lamivudine）：2019年批准的复方组合产品；两种已获批准的药品的组合；每日口服一次；适用于无抗逆转录病毒治疗史的HIV-1感染患者
3. 伊巴利珠单抗（Ibalizumab）：2018年获批的新型单克隆抗体 ；每两周静脉注射一次；用于治疗曾尝试过多种疗法、有多重耐药性 HIV（MDR HIV）的成年患者中的HIV-1感染的治疗。
表3. 2018-2019年批准的抗HIV-1药品BRF中选择性引述
讨论
2017至2018年新药批准的BRF内容分析显示了FDA审评小组如何使用BRF来沟通治疗背景、获益-风险评估 和监管决策。大多数药物具有沟通迫切决策背景的BRF，但在新药背景下，考虑到最近全行业将新药开发重点放在严重、罕见疾病上的趋势，这或许并不意外。
批准用于HIV-1药物的BRF案例研究突出了一种结构化的、描述性的评估药品监管决策效益风险的方法的灵活性。杜鲁特韦/拉米夫定的BRF提到“对HIV-1的最佳管理是复杂的，必须考虑患者的个人需求”。虽然每一种产品都是为治疗HIV-1感染而开发的，但每种产品的获益风险评估都有不同的考虑因素。治疗背景的差异、每种药物独特的治疗效果、安全考虑以及由于现有试验数据的局限性导致了对HIV-1治疗的不同获益风险和影响。多拉维林被批准为三药治疗方案的一部分，提供了一种额外的抗逆转录病毒治疗选择。杜鲁特韦/拉米夫定是第一个被批准用于HIV-1的完整双药治疗方案，没有第三种药物相关的担忧，可能为一些患者提供安全优势。伊巴利珠单抗在试验设计 上存在问题，这带来了一些关于疗效持久性的不确定性，但它是用于HIV-1的高风险人群，这些人几乎没有治疗选择。
在内容分析或案例研究中审查的BRF都没有包含明确的偏好陈述或者使用获益-风险模型或分析方法 。事实上，将每个BRF中传达的所有复杂决策因素合并到一个集成模型中是具有挑战性的，然而某些方法可能为决策提供有用的信息。附加的获益-风险分析方法（有时包括定量的获益风险分析）可能有助于FDA指导决策，结果可以在BRF的背景下进行沟通。识别必要情境以及合适的方法，仍然是FDA和其他机构要探索的领域。
参考文献 https://doi.org/10.1007/s43441-020-00203-6
作者：识林-禾® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
