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FDA 研究解析替代终点，分享药物审批监管实践
出自识林
FDA 研究解析替代终点，分享药物审批监管实践
2026-01-26
识林收录FDA研究人员近期发表的文章《监管决策中的替代终点》，系统阐述了FDA在药物审批中采用替代终点的监管框架与实践，对于相关药企评估替代终点开发策略较有参考价值。
FDA通过传统批准（TA）和加速批准（AA）两种路径审评药物。其中TA可依据临床终点或已验证的替代终点（SE）。针对严重且存在未满足医疗需求的疾病，若缺乏已验证的SE且临床结局难以在上市前测量，可采用合理可能替代终点（reasonably likely surrogate endpoint，RLSE）作为AA的依据，但须在上市后通过确证性试验验证其临床获益。
对于罕见病，FDA在数据要求上展现灵活性，并通过生物标志物资格认定计划为在特定使用背景下采用新生物标志物提供监管框架。但将生物标志物确立为SE仍需经过系统验证：
- 分析验证是基础，检测方法必须具备可靠性、准确性、敏感性与特异性。测量应尽可能在相关组织进行；若不可行，则需证明药物对可测组织（如血液）生物标志物的影响能真实反映其在目标病变部位的作用。
- 临床验证的核心是建立标志物与临床结局的关联。这依赖对疾病机制、生物标志物生物学意义及药物作用原理的深刻理解。非临床模型（包括体外方法等NAM）若能模拟人类疾病，可提供重要的支持性证据。
FDA认为最有力的证据还是来自临床试验，证明药物对生物标志物的影响能转化为患者临床获益。在罕见病等情形中，若生物学原理充分，也可基于早期证据与监管机构达成一致，将其用于加速审批。整个过程还需确定生物标志物变化的有意义阈值，用以预测临床获益、评估风险并指导确证性试验的设计。
FDA通过案例分析阐释SE应用原则，对采用生物标志物的临床开发具有参考意义：
- 核心要求与罕见病：极罕见病可采用“1项充分对照试验+确证性证据”，弥补单试验SE。例如，Toferson治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）-肌萎缩侧索硬化症（ALS）的关键临床终点未达标，凭血浆神经丝轻链（NfL，作为RLSE）降低结合机制证据获加速批准，脑脊液SOD1降低为确证性证据。
- 非随机对照试验证据来源：例如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）合并纤维化，因临床事件难以观察，肝组织病理学被用作RLSE；2018年的一份指南草案明确将以下情况视为潜在的RLSE：脂肪性肝炎消退且肝纤维化未恶化，或肝纤维化改善且脂肪性肝炎未恶化，或两种情况同时出现。
- 汇聚性证据（convergent evidence）验证：申办者可能通过研究临床结局评估（COA）评分，并评估其与其他患者体验更直接相关变量之间的关系，以寻求额外的证据。以HIV RNA水平为例，凭借对疾病病理的认知、因果通路的定位、流行病学及疗效试验数据，它已成为HIV药物传统批准中的验证性SE；FDA大样本分析及荟萃分析进一步证实了其与疾病进展/死亡风险的关联。
- 自然史研究价值：Palovarotene治疗进行性骨化性纤维发育不良（FOP）时，凭异位骨化（HO）体积降低（影像学SE）获得了TA。基于对疾病病理生理的深入了解和自然史数据，HO成为经过验证的SE，显示HO体积与累积类比关节受累量表（CAJIS）评分之间存在相关性。
识林-梓
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适用岗位及工作建议： - 临床（Clinical）：必读。在设计临床试验时，应特别关注患者纳入标准、排除标准以及疗效终点的选择，确保试验设计与FDA指南一致。
- 研发（R&D）：必读。在药物开发过程中，考虑使用动物模型筛选和识别潜在的研究药物，并基于药物的作用机制选择合适的动物模型。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读。负责与FDA沟通，讨论替代方法，确保药物开发计划符合FDA的当前思考，并在必要时提供科学依据。
- 医学（Medical）：必读。在评估药物疗效时，应考虑FDA推荐的肝脏组织学改善作为终点，并在成人试验中收集充分的暴露-反应信息，以支持未来对儿科患者的外推。
文件适用范围：
本文适用于化学药领域，特别针对非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）合并肝纤维化的治疗药物开发。适用于创新药或仿制药的注册分类，由美国FDA发布，涉及企业包括Biotech、大型药企以及跨国药企。 文件要点总结：
本指南旨在协助申办方进行非肝硬化NASH合并肝纤维化治疗药物的临床开发。FDA鼓励申办方在药物开发中使用动物模型筛选潜在药物，并基于药物作用机制选择合适的动物模型。在早期临床试验中，应排除具有异常肝脏合成功能证据的患者，并在药物开发计划早期进行专门的肝脏研究，以支持适当的剂量和剂量调整。对于II期临床试验，申办方应提供充分的理由和证明，包括纳入标准、试验持续时间和终点选择。在III期临床试验中，患者应具有接近试验注册时的NASH合并肝纤维化的组织学诊断，并且应考虑包括NASH活动评分（NAS）和NASH临床研究网络（CRN）纤维化评分作为关键纳入标准。FDA还鼓励申办方识别和验证可能替代肝活检的生化或非侵入性成像生物标志物。此外，考虑到NASH与代谢状况（如肥胖、2型糖尿病）的显著重叠，应在临床试验中反映目标人群中这些共病的比例，并与FDA讨论。对于儿科研究，由于成人和儿童NASH在组织学特征和自然史上的差异，申办方应考虑这些差异，并在成人临床试验中收集足够的剂量、安全性和疗效信息后，考虑启动儿科研究。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
