首页 > 资讯 > FDA 局长和生物中心主任联名呼吁对生物治疗产品开展明确的随机对照临床试验

出自识林

2023-02-08

2019 年，文献（1）报告了一个随访 2 年的病例系列，其中 18 名患有自闭症谱系障碍的研究参与者接受了粪便微生物移植疗法（FMT，也称为微生物群移植疗法）。在 FMT 中，将从供体获得的粪便物质移植到受体的结肠中以促进有益细菌的生长 (2)。后续评估表明胃肠道和自闭症相关症状明显改善，并且没有明显的毒性报告。作者得出结论，结果“需要在未来进行双盲、安慰剂对照试验”(1)。

遗憾的是，自该报告发布以来，美国 FDA 收到了用 FMT 治疗诊断为自闭症谱系障碍患者的个体患者研究性新药申请的多项请求，其中引用了以最好描述为假设生成的初步证据。对在 ClinicalTrials.gov 注册的临床试验的审查显示，美国正在进行少数小型随机对照试验 (RCT)，以解决在自闭症谱系障碍的情况下使用 FMT 的问题。FMT 作为自闭症谱系障碍的潜在疗法的例子凸显了生物疗法不断发展的领域中的许多问题。

参与许多类似的振奋人心且快速发展的生物制品研究领域的学术界和小型企业没有大型制药、生物技术和器械企业的资源。开展精心设计的临床试验非常昂贵，并且需要相当多的专业知识。许多这些研究性产品对临床实践场所提出了挑战，这些临床场所可能禁不住诱惑，打着作为临床实践的一部分的幌子，提供这些实际上仍在研究中的产品。

有关要求充分、可靠的证据证明拟议干预措施的获益超过其风险的理由已得到充分证实 (3, 4)，并且已根植于 FDA 的基本原则中 (5)。需要适当设计、控制良好的临床试验，因为绝大多数提议的干预措施无法提供超过风险的获益，尽管资助者、伦理委员会和监管机构在启动人体研究时需要良好的意图和坚实的临床前科学 (6)。特别是，当研究结果是主观的，没有对照组和没有盲法的案例研究通常会导致有偏见的观察。个体病例更难解释，因为许多疾病的症状往往在没有干预的情况下起伏不定，因此无法推断是干预导致了这些发现，例如症状的改善，而不是疾病的自然病程所导致的。

我们仍然对生物疗法治疗人类疾病的潜力充满热情。这些产品中就包括 FMT。然而，未能在充分且对照良好的临床试验中确定哪些治疗对哪些患者有效，而是继续以执行充分且对照良好的临床试验为代价向患者提供研究性治疗，进而导致可能从患者和家庭的希望中牟取暴利。当自愿参与临床研究的人认为他们将从参与该研究中获益时，就会出现常见且广为人知的“治疗误解”现象 (7)。关于自闭症谱系障碍的 FMT，目前的临床证据不足以支持一个普遍的疗法的=获益大于其风险的结论，但患者可能会认为医生向他们提供干预这一事实意味着临床医生 知道治疗是有益的。

我们希望该领域的临床团体和其他类似团体联合起来，不管怎样，及时开展适当设计的具有足够样本量的随机对照试验，以提供安全性和有效性的明确证据。FDA 愿意考虑应用“质量源于设计”原则的新研究设计和操作策略（url）以确保有效推论 可以在繁忙的临床环境中以优化效率的方式得出治疗效果。使用“平台试验”的研究网络，其中一个主方案可以同时测试多种疗法 (8)，可以快速评估一系列 FMT 选项以生成所需的证据。如果使用治疗的机构（卫生系统和学术医疗中心）支持努力产生可靠证据作为常规临床实践的一部分，那么这些网络最有可能取得成功。

开展适当设计的临床试验，并最终获得 FDA 的批准，是保护这些试验参与者的权利和安全的方式。开展随机对照试验还可以确保更多的人得到有益的治疗，使支付者能够覆盖，促进将治疗方法纳入临床实践指南，并避免浪费金钱以及基于无效疗法给人们带来错误的希望。

参考文献：

1 D. W. Kang, J. B. Adams, D. M. Coleman, E. L. Pollard, J. Maldonado, S. McDonough-Means, J. G. Caporaso, R. Krajmalnik-Brown, Long-term benefit of microbiota transfer therapy on autism symptoms and gut microbiota. Sci. Rep. 9, 5821 (2019).

2 J. S. Bakken, T. Borody, L. J. Brandt, J. V. Brill, D. C. Demarco, M. A. Franzos, C. Kelly, A. Khoruts, T. Louie, L. P. Martinelli, T. A. Moore, G. Russell, C. Surawicz, Fecal Microbiota Transplantation Workgroup, Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 9, 1044–1049 (2011).

3 E. Hariton, J. J. Locascio, Randomised controlled trials—The gold standard for effectiveness research: Study design: Randomised controlled trials. B.J.O.G. 125, 1716 (2018).

4 G. C. Fonarow, Randomization—There is no substitute. JAMA. Cardiol. 1, 633–635 (2016).

5 U.S. Food and Drug Administration, Guidance for Industry: Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products. December 2019, www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/demonstrating-substantial-evidence-effectiveness-human-drug-and-biological-products [accessed 21 June 2022].

6 S. Yamaguchi, M. Kaneko, M. Narukawa, Approval success rates of drug candidates based on target, action, modality, application, and their combinations. Clin. Transl. Sci. 14, 1113–1122 (2021).

7 G. E. Henderson, L. R. Churchill, A. M. Davis, M. M. Easter, C. Grady, S. Joffe, N. Kass, N. M. King, C. W. Lidz, F. G. Miller, D. K. Nelson, J. Peppercorn, B. B. Rothschild, P. Sankar, B. S. Wilfond, C. R. Zimmer, Clinical trials and medical care: Defining the therapeutic misconception. PLOS Med. 4, e324 (2007).

8 S. M. Berry, J. T. Connor, R. J. Lewis, The platform trial: An efficient strategy for evaluating multiple treatments. JAMA 313, 1619–1620 (2015).

编译：识林-椒

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