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出自识林

2024-04-04

美国 FDA 于 4 月 1 日发布了题为“体内生物利用度和生物等效性研究的数据可靠性”指南草案，概述了制药商如何确保用以支持研究性新药申请（IND）、新药申请（NDA）和简化新药申请（ANDA）以及某些生物制品许可申请（BLA）的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究的临床和生物分析部分的数据可靠性。

FDA 表示希望提交给 FDA 的所有数据都是准确、完整和可靠的，并且申请人和试验场所在产品或生物制品的整个数据生命周期中实现并保持数据可靠性。指南提供了实现和维护申请人、试验场地管理以及质量管理体系的实施和管理方面的数据可靠性的建议。

FDA 在指南中特别区分了数据可靠性与数据质量的区别。FDA 表示，数据可靠性是指数据的准确性、完整性和可靠性。准确、完整和可靠的数据应归属于数据生成者、清晰、同时记录、原始或真实副本以及准确 (ALCOA)。数据的这些特征应在整个数据生命周期中得到维护。数据可靠性和数据质量不同。就该指南而言，数据质量是指确保所生成的数据符合适用标准并可用于其预期目的。数据质量会影响数据是否适合目的以及数据对于监管决策而言是否是可接受的。

该指南草案的编制源于 FDA 近年来对于在检查临床试验场所和分析试验场所以及评估为支持申请而提交的 BA 和 BE 研究数据期间发现的数据可靠性问题的担忧。数据可靠性问题可能会影响 FDA 接受申请以用于提交、审评、监管行动和批准以及批准后行动（例如，治疗等效性评级）。

FDA 于 2021 年 9 月向制药商发出通告，警示他们停止使用印度两个临床研究组织 Synchron Research Services 和 Panexcell Clinical Lab 执行的临床和生物分析研究，FDA 对这两个场地的检查和对提交的数据进行分析后发现“存在重大不当行为和违反联邦法规的情况，导致向 FDA 提交了无效的研究数据。”FDA 要求依赖这两个场所所做研究的公司重做 BA/BE 研究，所涉药品申请超过 160 件。在此之前，FDA 于 2016 年严查另一印度临床研究机构 Semler Research，认为其所做的临床和生物分析研究存在数据可靠性问题不被接受，涉及的数百种产品需要重新开展研究，否则 FDA 将降低其治疗等效性评级。

指南草案为申请人和试验场地管理人员提供了实现和维护数据可靠性的策略建议。FDA 指出，该指南并不是所有最佳实践的全面清单，建议申请人针对数据可靠性问题参考其它更一般性的指南，包括 FDA 于 2018 年 12 月发布的《数据可靠性与药品 CGMP 合规问答》定稿指南。

新指南草案涵盖了如何选择试验场地、确保对试验场地进行强有力的监测和监督，以及如何实施监测计划和审计。指南还讨论了试验场地管理如何建立强大的质量管理体系，包括有效的样本分析系统来阻止潜在的数据可靠性问题。

在选择试验场地时，制药商应确保仅使用合格的检测场地，还应考虑试验场地人员的教育、培训和经验，以及 FDA 检查结果的历史记录。申请人还应制定监测计划，以确保试验场地得到充分的评估和审查，并定期审计试验场地对监测计划的遵守情况。

对试验场地管理的建议中，FDA 强调试验场地应确保建立强有力的质量文化和质量管理体系，以避免潜在的问题。指南草案将质量文化定义为“员工了解其行为如何影响数据可靠性的环境，而质量管理体系则是用于帮助确保数据可靠性的所有措施（例如培训、沟通）。”

FDA 指出，管理层还应确保场地拥有健全的样本采集系统。指南指出，“临床研究的质量，尤其是那些为支持申请批准而进行并提交给 FDA 的临床研究的质量，在很大程度上取决于体内 BA 和 BE 研究参与者样本的生物分析。”如果样本分析是在与临床试验地点不同的地点进行的，管理层应确保遵循研究方案、检测方法、既定实践和标准操作程序，并尽可能按照研究中规定的时间采集样本。

管理层还应确保仪器和设备，包括天平、移液器、离心机、质谱仪、液相色谱仪、冰箱和冷冻柜均已按照其 SOP 进行校准和维修。此外，应记录和调查设备故障，以评估对样品稳定性的影响。

作者：识林-蓝杉

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